AI Summary & Key Takeaways
AI InsightThe identification of both previously reported and novel RPS6KA3 alterations contributes to ongoing efforts to refine genotype–phenotype correlations and underscores the need for further systematic investigation of the clinical variability in CLS.
📌 3 Key Takeaways
Abstract
Objective: Coffin–Lowry syndrome (CLS) is a rare X-linked dominant neurodevelopmental disorder characterized by variable degrees of intellectual disability, distinctive craniofacial features, and musculoskeletal anomalies, caused by pathogenic alterations in RPS6KA3. We report the clinical and molecular findings of five affected individuals from four families (4 females, 1 male), with a particular focus on the female phenotype. Materials and Methods: Five affected individuals from four unrelated families underwent clinical evaluation. Genetic investigations included clinical exome sequencing, chromosomal microarray analysis, and Sanger sequencing for variant confirmation and segregation. Radiographic assessment was performed to evaluate skeletal abnormalities. Results: All patients exhibited global developmental delay, craniofacial dysmorphism, and musculoskeletal abnormalities of varying severity. Molecular testing identified one previously unreported missense variant in RPS6KA3, two recurrent variants, and one copy number variant involving RPS6KA3. Inheritance was maternal in one individual, whereas the remaining variants occurred de novo. No spondylar, metaphyseal, or epiphyseal dysplasia was observed on radiographic assessment. Additional renal, ophthalmologic, and cardiac anomalies were documented in a subset of cases, further illustrating the multisystem involvement associated with CLS. Conclusion: This case series expands the phenotypic and genotypic spectrum of CLS, particularly in females, and highlights the value of integrated clinical and molecular evaluation for accurate diagnosis. The identification of both previously reported and novel RPS6KA3 alterations contributes to ongoing efforts to refine genotype–phenotype correlations and underscores the need for further systematic investigation of the clinical variability in CLS.
Özet
Amaç: Coffin–Lowry sendromu (CLS), RPS6KA3 genindeki patojenik değişikliklerin neden olduğu; değişken derecelerde entelektüel yetersizlik, ayırt edici kraniyofasiyal özellikler ve kas-iskelet sistemi anomalileri ile karakterize, nadir görülen X’e bağlı dominant bir nörogelişimsel bozukluktur. Bu çalışmada, dört aileden beş etkilenmiş bireyin (4 kadın, 1 erkek) klinik ve moleküler bulguları, kadın fenotipe odaklanılarak sunulmaktadır. Gereç ve Yöntemler: Akraba olmayan dört aileden beş etkilenmiş birey klinik olarak değerlendirildi. Genetik incelemeler; klinik ekzom dizileme, kromozomal mikrodizin analizi ile doğrulama ve segregasyon amacıyla Sanger dizilemesini içerecek şekilde gerçekleştirildi. İskelet bulgularını değerlendirmek üzere radyografik incelemeler yapıldı. Bulgular: Tüm olgularda değişen şiddette global gelişme geriliği, kraniyofasiyal dismorfik bulgular ve kas-iskelet sistemi anomalileri saptandı. Moleküler testlerde RPS6KA3 geninde daha önce bildirilmemiş bir missense varyant, iki yineleyen (rekürren) varyant ve RPS6KA3 genini de içeren bir kopya sayısı değişikliği belirlendi. Bir bireyde kalıtımın maternal kökenli olduğu gösterilirken, diğer varyantların de novo geliştiği görüldü. Radyografik değerlendirmede spondiler, metafizer veya epifizer displazi saptanmadı. Ayrıca olguların bir kısmında renal, oftalmolojik ve kardiyak anomaliler kaydedilerek CLS ile ilişkili multisistem tutulum daha da desteklendi. Sonuç: Bu olgu serisi, özellikle kadınlarda olmak üzere CLS’nin fenotipik ve genotipik spektrumunu genişletmekte ve doğru tanı için klinik ve moleküler değerlendirmenin bütünleşik kullanımının önemini vurgulamaktadır. Daha önce bildirilen ve yeni RPS6KA3 değişikliklerinin saptanması, genotip–fenotip korelasyonlarının geliştirilmesine yönelik çalışmalara katkı sağlamakta ve CLS’de klinik değişkenliğin daha sistematik biçimde araştırılması gereksiniminin altını çizmektedir.