AI Summary & Key Takeaways
AI InsightConclusion: All results proved that the de novo derivatives of VPA illustrate better docking scores (better suppression) along with better ICs and oral absorption percentage values, meaning that the analogues possess better indications compared to pristine VPA toward the suppression of cancerous cell template DNA.
📌 3 Key Takeaways
Abstract
Objective: This comprehensive in silico computational and theoretical biochemistry/organic chemistry research study covers the inhibition methodologies of 1-BNA, which is an essential template for cancer-suppressing research. By disrupting the minor groove domain binding site of the DNA template 1-BNA dodecamer, three de novo drug candidate molecules via derivatization of anti-epileptic valproic acid (VPA) drug were designed. Methods: Calf thymus DNA (ct-DNA) sequence d(CGCGAATTCGCG)2 dodecamer (PDB ID: 1BNA) was obtained from the Protein Data Bank to study. Molecular docking simulations, the most updated docking programs of AutoDock Vina and PyRx were utilized. Molecular dynamics (MD) simulations and Absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) analyses were employed by Schrödinger’s Desmond software. Results: Thorough in silico results of three new derivatized analogues of VPA showed that chloro-derivatized analogue with its -9.6 kcal/mol docking score and 297.2 µM inhibition constant (IC) has a much better indication in the suppression where isopropyl and fluoro derivatized analogues possess -9.1 kcal/mol docking score with 483.8 µM IC and -8.3 kcal/mol docking score with 896.2 µM IC respectively compared to the results of pristine VPA’s -8.2 kcal/mol docking score with 863.6 µM IC. Along with the detailed ADME results, isopropyl and chloro-derivatized ligands prove their worth of being a new drug candidate. Conclusion: All results proved that the de novo derivatives of VPA illustrate better docking scores (better suppression) along with better ICs and oral absorption percentage values, meaning that the analogues possess better indications compared to pristine VPA toward the suppression of cancerous cell template DNA.
Özet
Amaç: Bu kapsamlı in silico hesaplamalı ve teorik biyokimya/organik kimya araştırması, kanser baskılayıcı çalışmalarda temel bir şablon niteliği taşıyan 1-BNA’nın inhibisyon metodolojilerini incelemektedir. DNA şablonu 1-BNA dodekamer’in minör oluk bağlanma bölgesinin kapanması yoluyla, antiepileptik bir ilaç olan valproik asit (VPA)’in türevleştirilmesiyle üç yeni de novo ilaç adayı molekül tasarlanmıştır. Yöntem: Çalışmada, Protein Data Bank veritabanından elde edilen Calf Thymus DNA (ct-DNA) sekansı d(CGCGAATTCGCG)₂ dodekamer (PDB ID: 1BNA) kullanılmıştır. Moleküler kenetlenme simülasyonları için AutoDock Vina ve PyRx yazılımlarının en güncel sürümleri kullanılmıştır. Ayrıca, moleküler dinamik (MD) simülasyonları ve Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma ve Eliminasyon (ADME) analizleri Schrödinger Desmond yazılımı ile gerçekleştirilmiştir. Bulgular: VPA’nın üç yeni türevinin in silico analiz sonuçları, kloro-türevli analoğun –9.6 kcal/mol bağlanma enerjisi ve 297.2 µM inhibisyon sabiti (IC) ile diğer türev ve özgün VPA’ya kıyasla daha yüksek baskılama potansiyeli gösterdiğini ortaya koymuştur. İzopropil ve floro-türevli analoglar sırasıyla –9.1 kcal/mol (IC = 483.8 µM) ve –8.3 kcal/mol (IC = 896.2 µM) değerleri sergilemiştir. Bu değerler, VPA’nın özgün hali olan –8.2 kcal/mol (IC = 863.6 µM) sonuçlarına kıyasla anlamlı iyileşme göstermektedir. Ayrıntılı ADME sonuçları ile birlikte, izopropil ve kloro-türevli ligandların yeni ilaç adayı moleküller olma potansiyellerini desteklemektedir. Sonuç: Elde edilen tüm bulgular, VPA’nın de novo türevlerinin daha iyi kenetlenme etkileşim skorları (daha güçlü baskılama), daha düşük IC değerleri ve daha yüksek oral absorpsiyon yüzdeleri sergilediğini göstermektedir. Bu sonuçlar, söz konusu analogların, kanser hücre şablonu DNA’sının baskılanmasında özgün VPA’ya kıyasla daha üstün farmakodinamik özelliklere sahip olduğunu ortaya koymaktadır.