Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-driven microglia contribute to initiation or sustaining of experimental autoimmune encephalomyelitis

Granülosit makrofaj koloni-stimüle edici faktör ile uyarılmış mikrogliya, deneysel otoimmun ensefalomiyelitin başlamasına ve sürdürülmesine katkıda bulunur

Özet

Deneysel otoimmun ensefalomiyelit (EAE) modelinde merkezi sinir sistemindeki (MSS) T hücrelerinin yok edilmesi ve yayılımı iyi anlaşılamamış olmasına rağmen, dokuya yayılmış olan immun hücreler ile bölgesel gliyal hücreler arasındaki karmaşık etkileşim sonucu ortaya çıkmaktadır. Hematopoetik büyüme faktörü, granülosit makrofaj koloni-stimüle edici faktörün (GM-CSF) kronik inflamasyonun sürdürülmesinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Bu çalışmada, primer mikroglia kültüründe in vitro olarak, EAE modelinde de in vivo olarak GM-CSF’nin MSS inflamasyonunun başlatılmasında ve sürdürülmesinde ve dendritik-benzeri mikroglianın üzerindeki düzenleyici rolünü araştırdık. GM-CSF, MBP’ye reaktif T hücrelerinin çoğalmasını uyaran dendritik-benzeri mikroglianın üretimine ve olgunlaşmasına yardımcı olur. Mikroglia’nın GM-CSF ile muamele edilmesini takiben T hücrelerinin uyarılması (“priming”) sonucu IFN-gama üretimi dramatik şekilde artmıştır. IL-10 salgılanması üzerinde ise GM-CSF ile muamele edilmiş olan ve olmayan (naiv) mikroglia tarafından uyarılmış T hücreleri arasında fark saptanmamıştır. In vivo deneylerde, GM-CSF verilmesi EAE’nin başlamasını hızlandırmış ve düzelmesini geciktirmiştir; buna, omurilikte makrofaj ve T hücre infiltrasyonunun artışı da eşlik etmiştir. Bu sonuçlar, inflamatuvar ve demiyelinizan hastalıkların patogenezine ilişkin yeni açılımlar sağlarken, MSS’ deki nöroinflamasyona karşı yeni tedavi hedeflerinin belirlenmesini sağlayabilir.

Abstract

Although not well understood, the elimination and expansion of T cells in the central nervous system (CNS) of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is governed by a complex interplay between infiltrated immune cells and resident glial cells. The hematopoietic growth factor, granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), is considered to play a central role in maintaining chronic inflammation. Here, we used primary cultured microglia as in vitro experiment and EAE model as in vivo experiment to examine the role of GM-CSF in regulating dendritic-like microglia and in initiating/sustaining CNS inflammation. GM-CSF can promote the generation and maturation of dendritic-like microglia which stimulate the expansion of MBP-reactive T cells. IFN-γ production by T cells was dramatically increased following priming by GM-CSF-treated microglia. No difference in IL-10 secretion by T cells triggered by GM-CSF-treated microglia was observed compared to naive microglia. In vivo experiments, the administration of GM-CSF accelerated the onset and delayed the recovery of EAE, accompanied by increased macrophage and T cell infiltrates in spinal cords. These results hold implications for the pathogenesis of inflammatory and demyelinating disease, providing a new putative therapeutic target in neuroinflammation within the CNS.