Granülosit makrofaj koloni-stimüle edici faktör ile uyarılmış mikrogliya, deneysel otoimmun ensefalomiyelitin başlamasına ve sürdürülmesine katkıda bulunur

Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-driven microglia contribute to initiation or sustaining of experimental autoimmune encephalomyelitis

Abstract

Although not well understood, the elimination and expansion of T cells in the central nervous system (CNS) of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is governed by a complex interplay between infiltrated immune cells and resident glial cells. The hematopoietic growth factor, granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), is considered to play a central role in maintaining chronic inflammation. Here, we used primary cultured microglia as in vitro experiment and EAE model as in vivo experiment to examine the role of GM-CSF in regulating dendritic-like microglia and in initiating/sustaining CNS inflammation. GM-CSF can promote the generation and maturation of dendritic-like microglia which stimulate the expansion of MBP-reactive T cells. IFN-γ production by T cells was dramatically increased following priming by GM-CSF-treated microglia. No difference in IL-10 secretion by T cells triggered by GM-CSF-treated microglia was observed compared to naive microglia. In vivo experiments, the administration of GM-CSF accelerated the onset and delayed the recovery of EAE, accompanied by increased macrophage and T cell infiltrates in spinal cords. These results hold implications for the pathogenesis of inflammatory and demyelinating disease, providing a new putative therapeutic target in neuroinflammation within the CNS.

Özet

Deneysel otoimmun ensefalomiyelit (EAE) modelinde merkezi sinir sistemindeki (MSS) T hücrelerinin yok edilmesi ve yayılımı iyi anlaşılamamış olmasına rağmen, dokuya yayılmış olan immun hücreler ile bölgesel gliyal hücreler arasındaki karmaşık etkileşim sonucu ortaya çıkmaktadır. Hematopoetik büyüme faktörü, granülosit makrofaj koloni-stimüle edici faktörün (GM-CSF) kronik inflamasyonun sürdürülmesinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Bu çalışmada, primer mikroglia kültüründe in vitro olarak, EAE modelinde de in vivo olarak GM-CSF’nin MSS inflamasyonunun başlatılmasında ve sürdürülmesinde ve dendritik-benzeri mikroglianın üzerindeki düzenleyici rolünü araştırdık. GM-CSF, MBP’ye reaktif T hücrelerinin çoğalmasını uyaran dendritik-benzeri mikroglianın üretimine ve olgunlaşmasına yardımcı olur. Mikroglia’nın GM-CSF ile muamele edilmesini takiben T hücrelerinin uyarılması (“priming”) sonucu IFN-gama üretimi dramatik şekilde artmıştır. IL-10 salgılanması üzerinde ise GM-CSF ile muamele edilmiş olan ve olmayan (naiv) mikroglia tarafından uyarılmış T hücreleri arasında fark saptanmamıştır. In vivo deneylerde, GM-CSF verilmesi EAE’nin başlamasını hızlandırmış ve düzelmesini geciktirmiştir; buna, omurilikte makrofaj ve T hücre infiltrasyonunun artışı da eşlik etmiştir. Bu sonuçlar, inflamatuvar ve demiyelinizan hastalıkların patogenezine ilişkin yeni açılımlar sağlarken, MSS’ deki nöroinflamasyona karşı yeni tedavi hedeflerinin belirlenmesini sağlayabilir.