AI Summary & Key Takeaways
AI InsightThese findings support the potential of resveratrol as a complementary strategy to target LSC-mediated resistance while sparing normal hematopoiesis.
📌 3 Key Takeaways
Abstract
Objective: Leukemia stem cells (LSCs) are central to therapy resistance and disease relapse. Long non-coding RNAs (lncRNAs) act as key epigenetic regulators whose dysregulation sustains leukemic stemness. This study aimed to evaluate whether resveratrol, a natural polyphenol, can selectively modulate the lncRNA expression landscape in LSCs compared with healthy hematopoietic stem cells (HSCs). Materials and Methods: Human LSC and healthy HSC lines were treated with 16.7 µM resveratrol for 72 hours. Differential expression of 90 lncRNAs was assessed using quantitative real-time PCR. RNA–protein interaction networks and functional enrichment analyses were performed using the RAIN database integrated with the STRING consortium. Results: Resveratrol markedly reprogrammed the LSC transcriptome, resulting in the upregulation of nine and downregulation of nineteen lncRNAs. Notably, expression of the tumor suppressor anti-NOS2A was restored (5.70-fold), a molecule previously identified as strongly suppressed in LSCs. Significant induction was also observed for PTENP1 (6.15-fold) and LincRNA-SFMBT2 (8.30-fold), while oncogenic lncRNAs HOTTIP (−11.34-fold), SNHG5 (−8.99-fold), and MALAT1 (−7.61-fold) were strongly inhibited. In contrast, healthy HSCs exhibited a substantially attenuated transcriptional response, indicating high selectivity of resveratrol toward leukemic stem cells. Network analysis further associated upregulated lncRNAs with pathways related to JAK–STAT signaling and apoptotic regulation. Conclusion: Resveratrol functions as a selective epigenetic modulator in leukemia stem cells by restoring tumor-suppressive lncRNA signatures while silencing oncogenic drivers. These findings support the potential of resveratrol as a complementary strategy to target LSC-mediated resistance while sparing normal hematopoiesis.
Özet
Amaç: Lösemi kök hücreleri (LKH), tedavi direnci ve hastalığın nüks etmesinde merkezi rol oynar. Uzun kodlamayan RNA'lar (lncRNA), lösemik kök hücre özelliklerini (stemness) sürdüren kritik epigenetik düzenleyicilerdir. Bu çalışma, doğal bir polifenol olan resveratrolün, sağlıklı hematopoietik kök hücreler (HKH) ile karşılaştırıldığında LKH'lerdeki lncRNA ekspresyon profilini seçici olarak modüle etme kapasitesini değerlendirmeyi amaçlamıştır. Gereç ve Yöntemler: İnsan LKH ve sağlıklı HKH hatları 72 saat boyunca 16.7 µM resveratrol ile muamele edildi. 90 lncRNA'nın diferansiyel ekspresyonu kantitatif gerçek zamanlı PCR (qRT-PCR) ile belirlendi. RNA-protein etkileşim ağları ve fonksiyonel zenginleştirme analizleri, STRING konsorsiyumu ile entegre RAIN veritabanı kullanılarak gerçekleştirildi. Bulgular: Resveratrol, LKH transkriptomunu belirgin şekilde yeniden programlayarak 9 lncRNA'nın ifadesinde artışa, 19 lncRNA'nın ifadesinde ise azalmaya neden olmuştur. Özellikle, LKH'lerde daha önce güçlü bir şekilde baskılandığı saptanan tümör baskılayıcı anti-NOS2A'nın ifadesi geri kazandırılmıştır (5.70 kat). PTENP1 (6.15 kat) ve LincRNA-SFMBT2 (8.30 kat) seviyelerinde anlamlı bir indüksiyon gözlenirken; onkogenik lncRNA'lar HOTTIP (-11.34 kat), SNHG5 (-8.99 kat) ve MALAT1 (-7.61 kat) güçlü bir şekilde inhibe edilmiştir. Buna karşılık, sağlıklı HKH'lerin transkripsiyonel yanıtı oldukça kısıtlı kalmış, bu da resveratrolün lösemik kök hücrelere yönelik yüksek seçiciliğini ortaya koymuştur. Ağ analizi, ekspresyonu artan lncRNA'ları JAK-STAT sinyal yolu ve apoptotik düzenleme ile ilgili yolaklarla ilişkilendirmiştir. Sonuç: Resveratrol, onkogenik sürücüleri sustururken tümör baskılayıcı lncRNA imzalarını restore ederek lösemi kök hücrelerinde seçici bir epigenetik modülatör olarak işlev görür. Bu bulgular, resveratrolün normal hematopoeze zarar vermeden LKH aracılı direnci kırmak için potansiyel bir tamamlayıcı strateji olduğunu desteklemektedir.