Yeni bir antikonvülsan pregabalin: Preklinik veriler

Özet

Pregabalin; epilepsi, anksiyete, nöropatik ağrı gibi pek çok durumda aktivite gösteren yeni tanımlanmış bir etki mekanizması olan potent bir bileşiktir. δ-aminobutirik asidin (GABA) yapısal bir analoğu olmasına rağmen GABA benzeri mekanizmalar üzerine direkt etkisi yoktur. Pregabalin, hayvan modellerinde antikonvülsan, analjezik ve anksiyolitik aktivite göstermektedir. “Voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının” alfa-2-delta alt ünitesine bağlandıktan sonra, depolarizasyonla indüklenmiş kalsiyum girişini ve sonuçta pek çok eksitatuvar nörotransmiterin salımını azaltır. Pregabalin sıçanlarda elektroşokun indüklediği nöbetler, kindling nöbetleri, kimyasal konvülsanların indüklediği nöbetler ve genetik olarak duyarlı hayvanlardaki nöbetler de dahil olmak üzere antikonvülsan aktivite gösterir. Anksiyolitik aktivitesi, standart yükseltilmiş artı labirent sıçan testi ve zıtlaşma testi gibi çeşitli anksiyete test modellerinde kanıtlanmıştır. Pek çok nöropatik ağrı modelinde de antiallodinik ve antihiperaljezik aktivitesini göstermiştir. Pregabalinin farmakokinetiği dozla orantılıdır ve pregabalin önemli oranda metabolize olmaz. İlaç yüksek biyoyararlanıma sahiptir. Plazma proteinlerine bağlanmaz. Sitokrom p450 izoenzimlerinin aktiviteleri üzerine anlamlı in vitro etki göstermez. Bu makalede antikonvülsan, analjezik ve anksiyolitik olarak pregabalinin preklinik verileri incelenecektir.

Abstract

A New Anticonvulsant Pregabalin: Preclinical Data Pregabalin is a highly potent compound with a newly defined mechanism of action that is showing activity in a number of conditions, such as epilepsy, anxiety, neuropathic pain. Although it is a structural analog of δ-aminobutyric acid (GABA), it does not have a direct effect on GABAergic mechanisms. Pregabalin is a ligand for the “alpha-2-delta” subunit of “voltage-gated calcium channels”, that exhibits anticonvulsant, analgesic, and anxiolytic activity in animal models. After binding potently to the alpha-2-delta subunit of the calcium channels, it reduces depolarization-induced calcium influx and thereby reduces release of several excitatory neurotransmitters. Pregabalin shows anticonvulsant activity in many animal models, including electroshock-induced seizures, kindled seizures in rats, chemical convulsant-induced seizures and seizures in genetically susceptible animals. It also demonstrated antiallodynic and antihyperalgesic activities in various rodent models of neuropathic pain and anxiolytic effects in the studies with the standard rat elevated X-maze and conflict test models of anxiety. Pregabalin pharmacokinetics was dose proportional and pregabalin was not significantly metabolized. The drug has a high oral bioavailability. It does not bind to plasma proteins. It did not show significant in vitro effect on the activities of cytochrome P450 isozymes. This article will review preclinical data of pregabalin as an anticonvulsant, analgesic and anxiolytic.