Dergiler / Türk Tarım ve Doğa Bilimleri Dergisi / 2021 / Cilt: 8 - Sayı: 3
Fenolik Bileşik Oleuropein ve Hidroliz Ürünü 3-Hidroksitirozol'ün SARS-CoV-2'nin Bazı Yapısal ve Yapısal Olmayan Proteinlerine Karşı In Siliko Etkinliği
- Sayfa
- 824–833
- DOI
- —
Özet
Yeni tip korona virüsü Mayıs 2021 itibariyle dünya genelinde yaklaşık 163 milyon kişiyi enfekte etmiş ve 3.3 milyondan fazla hastanın ölümüne neden olmuştur. Yoğun çalışmalara rağmen SARS-CoV-2 tedavisinde tam koruma sağlayan terapötik potansiyelli bir ilaç geliştirilememiştir. Bu çalışmanın amacı, moleküler modelleme simülasyonları kullanarak oleuropein ve onun hidroliz ürünü 3-hidroksitirosol’ün SARS-CoV-2 spike glikoproteini, papain-benzeri proteazı (PLpro), ana proteazı (Mpro) ve RNA-bağımlı RNA polimerazına (RdRp) karşı inhibitör potansiyellerini araştırmaktır. 3-hidroksitirosol ile karşılaştırıldığında oleuropein, moleküler doking analizinde tüm protein hedeflere daha yüksek bağlanma afinitesi göstermekle beraber Mpro (-7.0 kcal mol-1 ) ve RdRp'ye (-8.0 kcal mol-1 ) karşı afinitesi oldukça yüksek bulunmuştur. Kök-ortalama-kare-sapması (0.14 - 0.32 nm) ve hidrojen bağı sayısı (6.85) göz önüne alındığında, Mpro-oleuropein kompleksinin aksine, RdRpoleuropein kompleksi 15 nanosaniyelik moleküler dinamik analizinde oldukça kararlı bir bağlanma sergilemiştir. Oleuropein’in intraselüler hedefleri arasında çeşitli proteazlar (%17), enzimler (%16), G protein-bağlı reseptörler (%11), kinazlar (%10) ve diğer sitozolik proteinler (%10) bulunmasına rağmen, olasılık analizlerine göre oleuropein’in bu hedeflere bağlanma olasılığı oldukça düşük bulunmuştur (p = 0 - 0.22). Birkaç istisna dışında oleuropein'in absorbsiyon-dağılım-metabolizma-atılım-toksisite (ADMET) profili, bir ilaç molekülünde bulunması gereken fizikokimyasal özelliklere sahip olduğunu göstermiştir. Sonuç olarak oleuropein, RdRp'ninaktif bölgesine sıkıca bağlanma ve bu enzimi inhibe etme potansiyeline sahiptir. Oleuropein, COVID-19 tedavisinde tek başına ya da remdesivir veya favipiravir gibi replikaz inhibitörleri ile birlikte kullanılabilir. Bulgularımızın kanıtlanması için ilave in vitro ilaç-bağlanma ve in vivo etkinlik çalışmalarına ihtiyaç duyulmaktadır.
Abstract
The novel corona virus has infected nearly 163 million people globally as of May 2021 and causeddeath of more than 3.3 million patients. Despite intense efforts, however, a small molecule with fulltherapeutic potential has not been developed in the treatment of SARS-CoV-2. The aim of this study was toinvestigate the inhibitory potentials of oleuropein and its hydrolysis product 3-hydroxytyrosol against spikeglycoprotein, papain-like protease, main protease and RNA-dependent RNA polymerase of SARS-CoV-2 usingmolecular modelling simulations. Compared to 3-hydroxytyrosol, oleuropein showed stronger binding affinityto all targets in docking, and its affinity to Mpro (-7.0 kcal mol-1) and RdRp (-8.0 kcal mol-1) was quite high.Despite the Mpro-oleuropein complex, the RdRp-oleuropein complex showed a highly stable binding in 15-nsmolecular dynamics based on root-mean-square-deviation (0.14 - 0.32 nm) and hydrogen bond numbers(6.85). The intracellular targets of oleuropein covered various proteases (17%), enzymes (16%), family A Gprotein-coupled receptors (11%), kinases (10%) and other cytosolic proteins (10%), however, probabilisticanalysis showed that oleuropein was unlikely (p = 0 - 0.22) to bind these targets. ADMET profile showed that,with few exceptions, oleuropein has the physicochemistry that should be present in a drug molecule. Inconclusion, oleuropein binds tightly to the active site of RdRp and could inhibit this enzyme. Oleuropein may beused alone or in combination with replicase inhibitors such as remdesivir or favipiravir in the treatment ofCOVID-19. Additional in vitro binding assays and in vivo efficacy studies are needed to prove our findings.