İnsan Androjen Reseptör İnhibitörleri: Prostat Kanseri Tedavisinde Kurşun Bileşikleri Tasarımında Sayısal 3D QSAR Çalışmalar

Human Androgen Receptor Inhibitors: Computational 3D İY QSAR Studies to Design Lead Compounds for Treatment of Prostate Cancer

Özet

Amaç: Androjen reseptörlerin inhibisyonu, prostate kanseri tedavisinde en çok takip edilen ve umut vaat eden yollardan birisidir. Prostate kanseri tedavisinde kullanılmak üzere Androjen reseptörlerinin ekspresyonunu ve/veya fonksiyonu inhibe edebilecek kapasiteye sahip olan yeni bir inhibitor modeli türetmek ve androjen reseptörlerin inhibisyonu için çeşitli analogların yapısal gerekliliklerini araştırmak için Moleküler alan analizi (MFA) ve Reseptör yüzey analizleri (RSA) ile analiz edilmiş olan 40 alıştırma seti ve 20 test seti bileşikleri Androjen reseptör inhibitörleri olarak rapor edilmiştir. Gereç ve Yöntemler: Yeni Androjen reseptör inhibitörlerinin geliştirilmesinde, Cerius2 program suite kullanılarak Pharmacophore jenerasyon ve 3D-QSAR çalışmaları yapılmıştır. Regresyon metodu Genetik fonksiyon tahmini (GFA) kullanılarak, Moleküler Alan Analizi (MFA) ve Reseptör yüzey analizleri çalışılmış ve 40 Androjen reseptör inhibitörleri için QSAR denklemler çıkarılmıştır. Bulgular: Denemelerde üretilen en iyi denklemelerin r2 değerleri, için 2D modunda, MFA modellemesinde ve RSA modellemesinde sırasıyla 0.856, 0.739 ve 0.839, 0.793 olarak bulunmuştur.20 test seti için tahmin edilen aktivitelerine karşı, MFA ve RSA için gözlemlenen aktivitelerin korelasyonu sırasıyla 0.840 and 0.856 olarak bulunmuştur.Sonuçlar: 3D-QSAR modelleme iyi bir korelasyon ve öngörü düzeyi yüksek bir özellik göstermiştir. Modelleme göstermiştir ki sentezlenen analogların Androjen reseptörlerini inhibe edişlerinde sterik (CH3) ve elektrostatik (H+) interaksiyonlar önemli rol oynamaktadır. Androjen reseptör inhibisyon aktivitesini artırmak amacıyla, üretilen modeler üzerinde daha fazla yapısal değişiklik için yapılabilinmesi için oluşturulan modellemeler kullanılabilinmektedir.

Abstract

Objectives: The inhibition of Androgen receptors have been vigorously pursued as a promising target for the treatment of prostate cancer. A set of 40 training set compounds and 20 test set compounds reported as Androgen receptors inhibitors were analyzed by employing the molecular field analysis (MFA) and Receptor surface analysis (RSA) techniques to investigate the structural requirements for various analogues to inhibit Androgen receptors and to derive a highly predictive model used for the designing of novel Androgen receptors inhibitors. Material and Methods: Pharmacophore generation and 3D-QSAR studies have been performed for developing novel Androgen Receptors inhibitors using Cerius2 and Catalyst programs. QSAR equations have been generated for 40 Androgen Receptors inhibitors employing Molecular Field Analysis (MFA) as well as Receptor surface Analysis (RSA) using Genetic function approximation (GFA) as regression method.Results: The best equations with training set produced r2 value of 0.856 and r2cv value of 0.739 in 2D-mode, r2 value of 0.839 and r2cv value of 0.793 in MFA-model and r2 value of 0.910 and r2cv of 0.856 in the RSA-model. For the 20 test set molecules predicted activities, had a correlation of 0.840 and 0.856 for MFA and RSA with observed activities.Conclusion: The 3D-QSAR models exhibited good correlation and predictive ability. The model showed that steric (CH3) and electrostatic (H+) interactions play an important role in the inhibition of Androgen receptor by the analogues. The model generated could be exploited for further structural modification in order to improve Androgen receptor inhibition activity.