Yeni Sübstitüe 5-[Morfolino(Fenil)Metil]-Tiazolidin-2,4-Dionların Sentezi ve Hipoglisemik ve Antienflamatuvar Aktivitelerinin Taranması ile Moleküler Doking Çalışmaları

Synthesis and Hypoglycemic and Anti-inflammatory Activity Screening of Novel Substituted 5-[Morpholino(Phenyl)Methyl]-Thiazolidine-2,4- Diones and Their Molecular Docking Studies

Srikanth Kumar KARUMANCHI, Lakshmana Rao ATMAKURI, V Basaveswara Rao MANDAVA, Srikala RAJALA

Özet

Amaç: Bu çalışmanın amacı, yeni sübstitüe 5-[morfolino(fenil)metil]-tiyazolidin-2,4-dionların sentezi ve in vivo hipoglisemik ve in vitro antienflamatuvar aktivitelerinin taranması ile olası aktif moleküller için moleküler doking çalışmalarının yapılmasıdır. Gereç ve Yöntemler: Bileşikler; sübstitüe aromatik aldehidler, tiyazolidin-2,4-dion ve morfolinin mannich reaksiyonu sonucu elde edilmiş, elde edilen bileşikler fiziksel ve spektral yöntemlerle karakterize edilmiştir. İn vivo hipoglisemik aktivite, alloxan ile indüklenen Wistar albino farelerde “tail tipping” yöntemi, in vitro anti-enflamatuar aktivite ise, insan kırmızı kan hücrelerinde membran stabilizasyonu ve protein denatürasyon yöntemleri ile gerçekleştirilmiştir. AutoDock kullanarak, en uygun ligandları bulmak için moleküler doking çalışmaları yapılmıştır. Bulgular: Sübstitüe 5-[morfolino(fenil)metil]-tiyazolidin-2,4-dion serileri sentezlenmiş ve spektral tekniklerle kimyasal yapıları teyit edilmiştir. İn vivo hipoglisemik aktivite sonuçlarıyla ilgili akut toksik çalışmaları, 4c, 4h ve 4n bileşiklerinin 35 mg/kg’da, kronik toksisite çalışmaları da, bileşik 4h ve 4n’nin 70 mg/kg’da iyi aktivite sergilediklerini göstermektedir. Antienflamatuvar aktivite sonuçları, membran stabilizasyon yönteminde en yüksek inhibisyonunun 500 µg/mL’de 4k ve 4f bileşikleri ile görüldüğünü göstermektedir. Protein denatürasyonunda, 500 µg/mL’de bileşik 4k en yüksek inhibisyonu göstermiştir. Moleküler doking çalışmalarında, 4h ve 4n bileşiklerinin PPARγ reseptör proteinine, 4k bileşiğinin de, COX-1 ve COX-2 aktif bölgelerine daha yüksek bağlanma afinitesi sergilediği görülmüştür. Sonuç: Mikrodalga tekniği düşük reaksiyon sürelerinde yüksek verim sağlamıştır. Fenil halkasının para pozisyonunda; elektron salıcı grupların hipoglisemik aktivite oluşturabileceği, elektron çekici grupların ise antienflamatuvar aktiviteye neden olabileceği belirtilmiştir. Sonuçla, bazı bileşiklerin iyi hipoglisemik ve anti-enflamatuar aktivite sergilediklerini göstermiştir. Moleküler doking çalışmalarında; bileşik 4h ve 4n, PPARγ reseptör proteininde, bileşik 4k da COX izoenzimleri aktif bölgelerinde daha yüksek bağlanma afinitesi sergilemiştir.

Abstract

Objectives: The aim was the synthesis of novel substituted 5-[morpholino(phenyl)methyl]-thiazolidine-2,4-diones and screening for their in vivohypoglycemic activity and in vitro anti-inflammatory activity, as well as molecular docking studies to find out active potential lead molecules.Materials and Methods: Substituted aromatic aldehydes, thiazolidine-2,4-dione, and morpholine on Mannich reaction gave the title compounds.They were characterized by physical and spectral methods. In vivo hypoglycemic activity was examined in alloxan induced Wistar albino rats bytail tipping method. In vitro anti-inflammatory activity was tested by human red blood cell (HRBC) membrane stabilization and protein denaturation.Using AutoDock, molecular docking studies were carried out to find out the best fit ligands.Results: Series of substituted 5-[morpholino(phenyl)methyl]-thiazolidine-2,4-diones were synthesized and chemically they were confirmed byspectral techniques. Acute toxic studies of in vivo hypoglycemic activity results revealed that compounds 4c, 4h, and 4n exhibited good activityat 35 mg/kg body weight. Chronic toxic study results indicated that compounds 4h and 4n exhibited good activity at 70 mg/kg body weight. Antiinflammatory activity results indicated the highest inhibition was shown by compounds 4k and 4f at 500 µg/mL in HRBC membrane stabilization. Inprotein denaturation, the highest inhibition was shown by compound 4k at 500 µg/mL. In molecular docking studies, compounds 4h and 4n exhibitedhigher binding affinity at PPARγ receptor protein and compound 4k exhibited higher binding affinity at COX-1 and COX-2 actives sites.Conclusion: Microwave irradiation produced high yield in short reaction times. The presence of electron releasing groups at the para positionof the phenyl ring may give the ability to produce hypoglycemic activity and the presence of electron withdrawing groups at the para position ofthe phenyl ring causes anti-inflammatory activity. The results showed that some compounds exhibited good hypoglycemic and anti-inflammatoryactivities. Compounds 4h and 4n exhibited higher binding affinity at PPARγ receptor protein and compound 4k exhibited higher binding affinity atCOX isoenzymes’ active sites in molecular docking studies.