Siklin Bağımlı Kinaz 2 İnhibitörü Olarak Kurkumin ve Türevlerinin Moleküler Kenetlenme Simülasyonları

Molecular Docking Simulation Studies of Curcumin and Its Derivatives as Cyclin-Dependent Kinase 2 Inhibitors

Yasarah HISPRASTIN, Riyadi SUMIRTANURDIN, Shafira SUNGKAR, Kenny Dwi SIDHARTA, Dea Dian NURHIKMAH

Özet

Amaç: Siklin bağımlı kinaz 2 (CDK2) hücre siklusunun regülasyonunda rol alan bir proteindir ve yüksek derecede ekspresyonu kontrol edilemeyen hücre proliferasyonuna yardımcı olur. CDK2’nin inhibisyonu birçok anti-kanser ilacının etki mekanizmasıdır. Kurkumin Curcuma longa’nın aktif bileşenidir ve siklin D, siklin E, CDK4 ve CDK6’yı inhibe ettiği rapor edilmiştir. Bu çalışmanın amacı bir moleküler modelleme yaklaşımı ile CDK2’yi hedefleyerek daha aktif kurkumin türevlerinin tasarlanmasıdır. Gereç ve Yöntemler: Moleküler modelleme yaklaşımı bir reseptör ve ligand hazırlanması, yöntem validasyonu, farmakofor modellemesi ve kenetleme simülasyonu içermektedir. Bulgular: Moleküler kenetleme simülasyonunun sonucu kurkumin, kurkumod 23 ve 24’ün serbest bağlanma enerjilerinin (∆G) sırasıyla -7,80, -9,15 ve -9,36 kcal/mol olduğunu göstermiştir. Kurkumod 23 ve 24’ün CDK ile hidrojen etkileşimi Lys33 kalıntısı üzerinde olmaktadır ki bu CDK2’yi inhibe eden bileşiklerin potansiyel etkileşim bölgesi kabul edilmektedir. Farmakofor modelleme, kurkumod 23 ve 24’ün farmakofor-uyma değerlerini sırasıyla %45,20 ve %47,26 olarak göstermiştir. Sonuç: Bu çalışmanın sonuçları CDK2 reseptöründeki amino asit kalıntılarıyla bu iki türevin etkileşimine dayanarak kurkumod 23 ve 24’ün kurkuminin CDK2 antagonisti olan en iyi ve en potent modifikasyonları olduğunu işaret etmektedir.

Abstract

Objectives: Cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) is a protein that plays a role in regulating the cell cycle and its overexpression contributes touncontrolled cell proliferation. Inhibition of CDK2 is known to be a mechanism of action of various anti-cancer drugs. Curcumin is an activecompound of Curcuma longa and it has been reported to inhibit the activity of cyclin D, cyclin E, CDK2, CDK4, and CDK6. This study aimed to designmore active curcumin derivatives as anticancer drugs by targeting CDK2 through a molecular modeling approach.Materials and Methods: The molecular modeling approach consists of receptor and ligand preparation, method validation, pharmacophore modeling,and docking simulation.Results: The results of the molecular docking simulation show that the free bonding energy (∆G) of curcumin and kurkumod 23 and 24 (the bestmodification of curcumin) are -7.80, -9.15, and -9.36 kcal/mol, respectively. The hydrogen interaction between kurkumod 23 and 24 with CDKoccurred on Lys33 residue, which is considered a potential interaction site for CDK2 inhibitor compounds. Pharmacophore modeling showed thatkurkumod 23 and 24 have pharmacophore-fit values of 45.20% and 47.26%, respectively.Conclusion: The results of this study indicate that kurkumod 23 and 24 are the best and most potent modifications of curcumin as CDK2 antagonist,based on the interactions that occur between these two derivatives with amino acid residues from the CDK2 receptor.