İnsan Tümörlerinin Tedavisinde c-MET İnhibitörü Olarak Kullanılan Bir Dizi Kinolin Türevinin İn silico Modellemesi ve Toksisite Profili

In silico Modeling and Toxicity Profiling of a Set of Quinoline Derivatives as c-MET Inhibitors in the treatment of Human Tumors

Özet

Amaç: 4-(2-florofenoksi) kinolin türevleri, insan tümörlerinin tedavisinde kullanılan hepatosit büyüme faktörü reseptörü (c-MET) inhibitörleri kimyasal sınıflarından biridir. Bu çalışmanın üç amacı vardır: (1) c-MET kinaz inhibisyonunu tahmin etmek için sağlam ve doğrulanmış bir kantitatif yapı-aktivite ilişkisi modeli geliştirmek; (2) üzerinde çalışılan bileşiklerin toksisite profillerini incelemek; (3) yeni kinolin türevleri tasarlamak ve geliştirilen modeli bu bileşikler üzerine uygulayarak uygunluğunu incelemektir. Gereç ve Yöntemler: Bu çalışmada hesaplanmış tanımlayıcılarla modeli geliştirmek için çoklu doğrusal regresyon yöntemi kullanılmıştır. Güncel iç ve dış doğrulama parametreleri hesaplanmıştır. Böylelikle in silico toksisite profilleri yapısal uyarılar ve gözlemlenen en düşük advers etki düzeyi değerleri çevrimiçi araçlar kullanılarak değerlendirilmiştir. Yeni bileşikler tasarlanmış ve geliştirilen model üzerinde test edilmiştir. Bulgular: Bir dizi 4-(2-florofenoksi) kinolin türevi doğrusal olarak modellenmiş ve moleküllerin c-MET kinaz inhibisyon potansiyelini tahmin etmek için doğrulanmıştır. Geliştirilen modelin istatistiksel metrikleri, sağlam olduğunu ve bu kimyasal sınıf için başarılı tahminler yapabildiğini göstermiştir. Kütle, elektronegatiflik, kısmi yükler ve moleküllerin yapısının aktivite üzerinde etkili olduğu görülmüştür. Ek olarak, incelenen bileşiklerin toksisite profilinin kabul edilebilir olduğu görülmüştür. Sonuç: Sentezlenen bileşiklerden beşinin risk-yarar profili incelendiğinde, etkisinin risklerinden daha fazla olduğu görülmüştür. Geliştirilen model, sanal tarama ve yeni anti-tümör bileşiklerinin tasarlanmasında yararlı olduğu belirlenmiştir.

Abstract

Objectives: 4-(2-fluorophenoxy) quinoline derivatives constitute one of the chemical classes of hepatocyte growth factor receptor (c-MET) inhibitors, a promising treatment against various human tumors. There are three aims of the present study: (1) To develop a robust and validated quantitative structure-activity relationship model to predict the c-Met kinase inhibition; (2) to examine the toxicity profiles of these compounds; (3) to design new quinoline derivatives and apply the developed model on these compounds to observe its pertinence. Materials and Methods: A multiple linear regression method was used to develop the model with calculated descriptors. State-of-the-art internal and external validation parameters were calculated. The in silico toxicity profiles including structural alerts and the lowest observed adverse effect level (LOAEL) values were evaluated using online tools. New derivatives were designed and tested on the developed model. Results: A series of 4-(2-fluorophenoxy) quinoline derivatives was linearly modeled and vigorously validated to predict the molecules’ c-MET kinase inhibition potential. Statistical metrics of the developed model showed that it was robust and able to make successful predictions for this chemical class. The mass, electronegativity, partial charges, and the structure of the molecules had an effect on the activity. Moreover, the toxicity profiles of the studied compounds were found to be adequate. Conclusion: Five of the synthesized compounds were observed to be auspicious for the toxicity/activity ratio. The developed model is useful in the virtual screening and in the design of new anti-tumor compounds.