Dergiler / Nöropsikiyatri Arşivi / 2018 / Cilt: 55 - Sayı: 1
Parkinsonizm Modelinde L-dopa Diskinezisine Eşlik Eden Striatal Presinaptik Nörotransmitter Salıverilmesi ile ilişkili Proteinler
- Sayfa
- 73–79
- DOI
- —
Özet
Amaç: Parkinson hastalığında, L-dopa’ya bağlı gelişen diskineziler (LID) ve motor dalgalanmalar hastalar için hastalığın kendisi kadar zorluk oluştururlar. Çok sayıda çalışmada LID’ye postsinaptik değişikliklerin ve striatal sinaptik plastisite değişikliklerinin neden olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada LID patogenezine dair yeni bilgilerin ortaya konması ve striatal presinaptik proteinlerin patogeneze katkısının incelenmesi hedeflendi. Yöntem: Bu amaçla, sıçanlarda 6-hidroksidopamin ile oluşturulan deneysel parkinsonizm modeli kullanıldı. Bu sıçanlara 21 gün boyunca günde 2 kez L-dopa 25 mg/kg ve 6.25 mg/kg benserazid tedavisi intraperitoneal olarak uygulanarak LID gelişimi sağlandı. Çalışmaya ayrıca parkinsonizmi olan ve kronik serum fizyolojik (SF) tedavisi verilen ve lezyon oluşturulmamış olan ve kronik L-dopa veya SF tedavisi verilen sıçanlar alındı. Sıçanların tedavi sonrası davranışları video kayıtlarıyla incelenerek diskinezi skalasına göre skorlandı. Deneylerin bitiminde striatal doku örneklerinde, dopaminerjik deplesyonu değerlendirmek için tirozin hidroksilaz (TH), presinaptik proteinlerden sekretogranin 2 (SG2), sinaptofizin (Syp) ve sinaptotagmin 7 (Syt7) ifadelerindeki değişiklikler immünoflöresan ve immünoblotlama yöntemleriyle incelendi. Bulgular: LID gelişimi parkinsonizmi olan ve kronik L-dopa tedavisi verilen sıçanlarda görüldü. TH immünoflöresan ve immünoblotlama çalışmaları ile dopaminerjik deplesyonun varlığı doğrulandı ve deplesyon düzeyinin LID şiddetiyle yüksek düzeyde ve negatif yönde korelasyon gösterdiği izlendi. Parkinsonizmi olan sıçanlarda striatal SG2 ve Syp düzeylerinin arttığı, SG2 düzeylerindeki artışın kronik L-dopa tedavisi alan sıçanlarda daha da belirgin hale geldiği izlendi. LID şiddetiyle striatal SG2 düzeyleri arasında orta düzeyde, anlamlı pozitif korelasyon saptandı. İmmünoflöresan çalışmalarda da bu presinaptik proteinlerin ifadelerinin denerve striatumda artış gösterdiği izlendi. Sonuç: LID şiddetiyle striatal SG2 düzeyleri arasında saptanan anlamlı korelasyon, striatal SG2 ile LID gelişimi arasında fonksiyonel bir ilişki bulunabileceğini ortaya koymuştur. SG2 ifadesindeki artış ile LID arasındaki bağlantının moleküler mekanizmalarının aydınlatılması için ileri çalışmalar planlanmalıdır.
Abstract
Introduction: In Parkinson’s disease, L-dopa-induced dyskinesia (LID)and motor fluctuations incapacitate patients as much as the diseaseitself. Many studies demonstrated that postsynaptic alterations andstriatal synaptic plasticity changes play a role in LID development.Here, we aimed to study the role of striatal presynaptic proteins in LIDpathogenesis.Methods: For this purpose, 6-hydroxydopamine model of parkinsonismwas used. To induce LID, these rats were treated with intraperitonealinjections of L-dopa 25 mg/kg with benserazide 6.25 mg/kg b.i.d for21 days. Rats with parkinsonism treated with saline and control ratstreated with saline or L-dopa/ benserazide were also included. Behaviorsof rats were videotaped and scored according to dyskinesia scale.Striatal tissue was analysed with immunofluorescence staining andimmunoblotting to confirm loss of tyrosine hydroxylase (TH) expressiondue to dopaminergic denervation and to explore the alterations in theexpression of presynaptic proteins, secretogranin 2 (SG2), synaptophysin(Syp) and synaptotagmin 7 (Syt7).Result: LID developed only in rats with parkinsonism treated withchronic L-dopa. Immunofluorescence and immunoblotting studiesfor TH confirmed depletion of dopaminergic neurons, which was alsostrongly and negatively correlated with severity of LID. Striatal SG2 andSyp levels were found increased in parkinsonian rats. Chronic L-dopatreatment further increased SG2 levels in denervated striatum. StriatalSG 2 level showed a significant moderate, positive correlation with LIDseverity. Immunofluorescence studies also demonstrated increasedexpression of these presynaptic proteins in the denervated striatum.Conclusion: As, severity of LID was clearly correlated with striatal SG2expression; there is supposedly a functional relationship betweenstriatal SG2 and LID. Further studies are needed to find out molecularmechanisms linking increased SG2 expression and LID.