3'-N-tiyokarbamat paklitaksel türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları

Synthesis and biological evaluation of 3'-N-thiocarbamate paclitaxel derivatives

Özet

Paklitaksel (Taxol®) porsuk ağacı (Taxus Brevifolia) kabuğundan izole edilen doğal bir diterpen alkaloididir. Paklitaksel,mikrotübül polimerine bağlanarak depolimerizasyona karşı kararlılığın sağlanmasında rol oynar. Günümüzde göğüs ve rahim kanserlerinin kemoterapisinde kullanılan en önemli ilaçlardan biridir.Paklitaksel üzerine yapılan araştırmalardaki amaçlardan biri de yapısal olarak daha basit ancak klinik olarak daha etkili analogların sentezlenmesidir. Sentezlenen paklitaksel analoglarının büyük bir kısmı 3'-N pozisyonunun türevlendirilmesiyle elde edilmiştir.Bu çalışmada yan zincirinde tiyokarbamat ve 2-tiyenil içeren yeni paklitaksel türevlerinin sentezi gerçekleştirilmiştir. Sentezlenen bu paklitaksel türevlerinin A2780 memeli yumurta hücrelerindeki aktiviteleri ölçülmüştür. Yapılan aktivite testlerinde bazı bileşiklerin Taxol ile kıyaslanabilen aktivite değerlerine sahip olduğu görülmüştür.

Abstract

Paclitaxel (Taxol®) is a natural occurring diterpene alkaloid originally isolated from the bark of Taxus Brevifolia. It is now one of the most important chemotherapeutic agents for clinical treatment of ovarian and breast cancer for the past decades. Recent clinical trials have also shown paclitaxel's potential for the treatment of non-small-cell lung cancer, head and neck cancer, and other types of cancers. While tremendous chemical research efforts have been made in the past years, which established the fundamental structure-activity relationships of the paclitaxel molecule, and have provided analogs for biochemical studies to elucidate the precise mechanism of action for the devolopment of second-generation agents, many areas remain to be explored. One of the principal goals associated with research is the identification of the structural features of taxol required for its biochemical and physiological performance. Ultimately, such research can be expected to lead to the identification of structurally simpler and clinically more effective analogues. A large number of analogues prepared by others have incorporated modifications at the side chain 3'-N position, and some compounds with such modifications are in clinical trials. In a continuation of the studies on the structure/activity relationships of paclitaxel analogues, we now report the synthesis of novel sulfur containing paclitaxel side-chain analogues.