Silnidipin’in Amorf Katı Dispersiyonu ile Sulu Çözünürlüğünün İyileştirilmesi, Polimer Ağ Mikropartikülleri ile İçiçe Geçerek Formülasyonu ve Box-Behnken Tasarımıyla Optimizasyonu

Improvement in Aqueous Solubility of Cilnidipine by Amorphous Solid Dispersion, Its Formulation into Interpenetrating Polymer Network Microparticles and Optimization by Box-Behnken Design

Özet

Bir Biopharmaceutics Classification System sınıf II ilacı olan Silnidipin (CPN), çözünme oranıyla sınırlı biyoyararlanıma ve çok kısa bir yarılanma ömrüne (20.4 dakika) sahiptir. O yüzden CPN’nin terapötik konsantrasyonunun uzun bir süre korunabilmesi için çözünürlüğün iyileştirilmesine ve ilaç salımının uzatılmasına ihtiyaç duyulmaktadır. Bu nedenle, halihazırdaki araştırma, amorf katı dispersiyon (ASD) hazırlayarak CPN’nin çözünürlüğünü iyileştirmeyi ve CPN yüklü ASD’yi (CPNASD) iç içe geçen polimer ağı (IPN) mikropartiküllerine dahil ederek salımını sürdürmeyi amaçlamaktadır. ASD, Solutol HS 15 ve Gelucire ®50/13 kullanılarak hazırlanmıştır. Solutol HS 15, CPNASD’nin suda çözünürlüğünü serbest CPN’ye kıyasla 84.09 kat artırarak daha iyi etki sağlamıştır, bu nedenle IPN mikropartiküllerinin formülasyonunda kullanılmıştır. ASD’nin diferansiyel taramalı kalorimetri (DSC) ve X-ışını kırınımı (XRD) ile karakterizasyonu CPN’nin kristalliğinde azalmayı doğrulamıştır. CPNASD ile yüklenmiş IPN mikropartikülleri, farklı konsantrasyonlarda kitosan, polivinil alkol (PVA) ve kitosan TPP kütle oranıyla hazırlanmıştır: ve Box-Behnken Tasarımıyla ile optimize edilmiştir. Tasarımda cevaplar, maksimum ilaç tutma etkinliği ve 12 saatte %80’den fazla ilaç salımından daha fazla sürekli ilaç salımı ile sınırlandırılmıştır. Yazılım tarafından öngörülen optimize edilmiş kitosan içeren IPN mikropartiküllerinin bileşimi: kitosan 50mg, PVA 74.99mg (Sulu faz hacmi; 10 ml, Organik faz hacmi; 50 ml) ve kitosan : TPP oranı 2.52’dir. Bu bileşimle IPN, yüksek % enkapsülasyon etkinliği (83.87 ± % 0.85) ve 12 saat boyunca sürekli salım (83.29 ± 0.55) sağlamıştır. Solutol HS 15, CPN’nin çözünürlüğünde büyük bir artış sağlamıştır ve CPNASD’nin IPN mikropartiküllerine yüklenmesiyle üniform bir sürekli salım sağlanmıştır.

Abstract

Cilnidipine(CPN), a Biopharmaceutics Classification System class II drug, has dissolution rate-limited bioavailability and a very short half-life (20.4 min). Thus, there is a need to improve the solubility and prolong the drug release so that the therapeutic concentration of CPN could be maintained for a prolonged time. Therefore, the present investigation was aimed to improve the solubility of CPN by preparing amorphous solid dispersion (ASD) and sustain its release by incorporating CPN loaded ASD (CPNASD) in interpenetrating polymer network (IPN) microparticles. ASD was prepared using Solutol HS 15 and Gelucire®50/13. Solutol HS 15 provided a better effect by increasing 84.09 folds solubility of CPNASD in water as compared to the free CPN, therefore it was used in the formulation of IPN microparticles. Characterization of ASD by differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffraction (XRD) confirmed a decrease in the crystallinity of CPN. IPN microparticles loaded with CPNASD were prepared by varying chitosan concentrations, polyvinyl alcohol (PVA), and massratio of chitosan:TPP and optimized by Box-Behnken Design. The constraints on the responses were maximum drug entrapment efficiency and sustained drug release with more than 80% drug release in 12 h. IPN microparticles with composition, chitosan 50mg, PVA 74.99mg (Volume of aqueous phase; 10 ml, Volume of organic phase; 50 ml) and chitosan:TPP 2.52 was the predicted optimized condition by the software and IPN with this composition provided high % entrapment efficiency (83.87±0.85) and sustained release (83.29±0.55) for 12 h. Solutol HS 15 was successful in providing a massive increase in solubility of CPN, and a uniform sustained release was achieved by loading CPNASD in IPN microparticles.