Reversal of doxorubicin-induced vascular dysfunction by resveratrol in rat thoracic aorta: Is there a possible role of nitric oxide synthase inhibition?

Sıçan torasik aortunda doksorubisinin oluşturduğu fonksiyon bozukluğunun resveratrol uygulaması ile düzelmesi: Nitrik oksit sentaz inhibisyonunun olası rolü var mı?

Murat OLUKMAN, Mehtap Gülcihan ÇINAR, Cenk CAN, Onur ORAL, Ayşe EROL, Gülperi ÖKTEM

Özet

Amaç: Doğal bir antioksidan olan resveratrolün doksorubisine bağlı kardiyotoksisiteye karşı koruduğu öne sürülmektedir. Nitrik oksit (NO) sentezindeki düzensizliklerin doksorubisine bağlı damar endotel disfonksiyonuna katkısı olduğu düşünülmekle birlikte, resveratrolün söz konusu parametreler üzerindeki etkileri henüz araştırılmamıştır. Deneysel, prospektif, kontrollü çalışmada resveratrol uygulamasının sıçan torasik aortunda doksorubisinin oluşturduğu endotel fonksiyon değişiklikleri üzerine etkileri ve bu etkilerin NO sentezi ile ilişkisi incelenmiştir. Yöntemler: Wistar sıçanları 5 gruba ayrıldı; doksorubisin (n=9), çözücü (dimetilsülfoksit) (n=8), resveratrol (n=8), doksorubisin+resveratrol (n=10), kontrol (n=9). Gruplardan izole edilen torasik aort preparatlarında kasılma ve endotel aracılı/aracısız gevşeme yanıtları ile değişik NO-sentaz (NOS) izoformlarının ekspresyon düzeyleri histopatolojik olarak değerlendirildi. Doz-yanıt eğrilerinin istatistiksel değerlendirmesinde tekrarlayan ölçümler için ANOVA, eğrilerin pD2 ve Emax (maksimum fenilefrin kontraksiyonu) değerleri için ise tek yönlü ANOVA yöntemlerinin ardından Bonferroni testi uygulandı. Bulgular: Doksorubisin uygulaması (20 mg/kg, i.p.), endotelli preparatlarda fenilefrinle indüklenen kontraktil yanıtların (p

Abstract

Objective: The natural antioxidant, resveratrol has been suggested to protect against doxorubicin-induced cardiotoxicity. Although derangements in nitric oxide (NO) synthesis contribute to vascular endothelial dysfunction caused by doxorubicin, the effects of resveratrol on these parameters have not been evaluated yet. We investigated the impact of resveratrol on doxorubicin-induced vascular dysfunction in rat thoracic aorta with regard to NO synthesis in an experimental, prospective, controlled study.Methods: Wistar rats were assigned to 5 groups; doxorubicin (n=9), vehicle (dimethylsulphoxide) (n=8), resveratrol (n=8), doxorubicin+resveratrol (n=10), controls (n=9). Contractile and relaxant responses were evaluated on the isolated thoracic aortas. The expressions of endothelial (eNOS) and inducible (iNOS) isoforms of NO-synthase were also examined histopathologically on the aortas. Statistical analysis was performed by ANOVA for repeated measures for the response curves and one-way ANOVA for the pD2 (-log EC50) and Emax (maximum phenylephrine contraction) values with subsequent Bonferroni test. Results: Doxorubicin (20 mg/kg, i.p), not only decreased the contractile responses to phenylephrine (p