Profound blockage of Cxcr4 signaling at multiple points using the synergy between plerixafor, mirtazapine, and clotrimazole as a new glioblastoma treatment adjunct

Cxcr4 sinyal iletişiminde birden fazla noktada plerixafor, mirtazapin arasında sinerji ile sinyalizasyon etkileşimi ile derin ve yeni bir glioblastoma tedavi ajan olarak klotrimazol

Özet

CXCR4'de CXCL12 sinyalizasyonu glioblastoma gelişimi ve tümör hücrelerinin göç etme sürecinde migrasyon yönlendirici ve bu hücrelerin mitotik aktivitesini artırıcı etki yapan uyarıcı bir sitokin sistemidir. Tıpdaki son gelişmelerle birlikte glioblastoma gelişim sürecinde yer alan CXCCL12 sinyal sistemi tam olarak anlaşılmış ve bloke edilebilir hale gelmiştir. CXCCL12'nin CXCR4 üzerinden olan ara aktivasyon basamağı potasyum kanallarının kalsiyum ile aktive edilmesi ile gerçekleşir. Plerixafor (AMD3100) düşük moleküler ağırlığa sahip CXCR4 inhibitörüdür. Bu ajan, FDA tarafından kök hücre mobilizasyonunu kolaylaştırıcı ajan olarak onaylanmıştır. Plerixaforun glioblastoma kök hücrelerinin hipoksik yuvalarda çoğalan alt gruplarının üremesini bloke edebileceği düşünülmektedir. Histaminin, glioblastoma hücrelerindeki histamin (H1) reseptörlerine bağlanması ile kalsiyum ile aktive olan potasyum kanalları uyarılır, bu nedenle bu nokta CXCR4'ün bloke edilmesinde bir kontrol noktası olabilir. Klinikte antidepresan olarak kullanılan mirtazapine muhtemelen bilinen en güçlü H1 reseptör blokörüdür. H1 reseptörlerinin bloke edilmesi kalsiyum ile aktive olan K kanallarının aktive olmasını önler, bu yol ile de CXCR4 sinyal sistemi bloke edilebilir. Antifungal bir ajan olan klotrimazol direkt olarak kalsiyum ile aktive olan K kanallarını tolere edilebilir dozlarda bloke eder. Bu üç ilacın eşzamanlı kullanımı ile CXCR4 ile CXCL12 arasındaki sinyal iletimi bozulur ve glioblastoma hücreleri üzerine sitotoksik etki ortaya çıkar.

Abstract

CXCL12 signaling at CXCR4 is important in glioblastoma growth promotion as a migration-directing chemokine and as a mitosis-stimulating cytokine system. Recent developments in other areas of medicine may have made it now possible to comprehensively block glioblastoma's use of CXCL12 signaling. CXCL12 signaling at CXCR4 requires an active intermediate conductance Ca2+-activated K+ channel to function. Plerixafor (AMD3100) is a new small molecular weight inhibitor of CXCR4, FDA approved to aid in stem cell mobilization. Inhibition of CXCR4 by plerixafor is expected to inhibit particularly the glioblastoma stem cell population by inhibiting that sub-population's homing to the protective hypoxic niche. Histamine signals through the H1 receptor in glioblastoma cells to activate the intermediate conductance Ca2+-activated K+ channel also, thereby forming a potential bypass for inhibition of CXCR4-initiated signaling. The antidepressant mirtazapine is perhaps the most potent H1 antagonist in common clinical use. By inhibiting H1 stimulation of intermediate conductance Ca2+-activated K+ channels, it could prevent circumvention of CXCR4 inhibition by that path. The anti-fungal clotrimazole directly inhibits the intermediate conductance Ca2+- activated K+ channel at clinically achievable and well-tolerated doses. These three drugs used simultaneously are potential low morbidity paths to deeply inhibit CXCR4/CXCL12 signaling during cytotoxic glioblastoma treatment.