A Novel ATP6V0A2 Mutation Causing Recessive Cutis Laxa with Unusual Manifestations of Bleeding Diathesis and Defective Wound Healing

Alışılmadık Kanama Eğilimi ve Yetersiz Yara İyileşmesi Bulgularıyla Görülen Çekinik Kutis Laksaya Sebep Olan Yeni Bir ATP6V0A2 Mutasyonu

İlker KARACAN,Reyhan KÜÇÜKKAYA,Fatma KARAKUŞ,Seyhun SOLAKOĞLU,Aslıhan TOLUN,Veysel HANÇER,Eda TURANLI

Özet

Objective: Autosomal recessive cutis laxa type IIA (ARCL2A) is a rarecongenital disorder characterized by loose and elastic skin, growthand developmental delay, and skeletal anomalies. It is caused bybiallelic mutations in ATP6V0A2. Those mutations lead to increasedpH in secretory vesicles and thereby to impaired glycosyltransferaseactivity and organelle trafficking. We aimed to identify the geneticand molecular cause of the unexpected hematological findings in aTurkish family.Materials and Methods: We performed clinical, genetic, andhistological analyses of a consanguineous family afflicted withwrinkled and loose skin, microcephaly, intellectual disability, cleft lipand palate, downslanting palpebral fissures, ectopia lentis, bleedingdiathesis, and defective wound healing.Results: Linkage analysis using SNP genotype data yielded a maximalmultipoint logarithm of odds score of 2.59 at 12q24.21-24.32. Exomesequence analysis for the proband led to the identification of novelhomozygous frameshift c.2085_2088del (p.(Ser695Argfs*12)) inATP6V0A2, within the linked region, in the two affected siblings.Conclusion: Our patients do not have gross structural braindefects besides microcephaly, strabismus, myopia, and growth ordevelopmental delay. Large platelets were observed in the patients andunusual electron-dense intracytoplasmic inclusions in fibroblasts andepidermal basal cells were observed in both affected and unaffected family members. The patients do not have any genetic defect in theVWF gene but von Willebrand factor activity to antigen ratios werelow. Clinical findings of bleeding diathesis and defective woundhealing have not been reported in ARCL2A and hence our findingsexpand the phenotypic spectrum of the disease.

Abstract

Amaç: Otozomal çekinik kutis laksa tip IIA (ARCL2A) nadir görülen ve doğuştan bir hastalık olup, gevşek ve elastik deri, büyüme ve gelişme geriliği, iskelet anomalileri ile karakterizedir. ATP6V0A2 genindeki biallelik mutasyonlar hastalığa sebep olmaktadır. Bu mutasyonlar salgı veziküllerinde pH artışına yol açtığından, glikoziltransferaz aktivitesi ve organel trafiği bozulur. Bu çalışmada beklenmedik hematolojik bulguları da olan Türk ailede hastalığın genetik ve moleküler sebeplerinin bulunması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntemler: Akraba ebeveynin iki çocuğunda buruşuk ve gevşek deri, mikrosefali, zihinsel yetersizlik, yarık dudak ve damak, aşağı eğimli palpebral fissür, mercek dislokasyonu, kanama eğilimi ve yetersiz yara iyileşmesi bulguları görüldü ve klinik, genetik ve histolojik analizler gerçekleştirildi. Bulgular: SNP genotip verisi kullanılarak yapılan bağlantı analizi sonucunda 12q24.21-24.32 kromozomal bölgesinde en yüksek çok noktalı LOD skor olan 2,59 elde edilmiştir. Bu bölgede indeks hastanın ekzom verilerinde, her iki hastada da homozigot durumda olan ve daha önce bildirilmemiş ATP6V0A2 geninde çerçeve kaymasına yol açan c.2085_2088del (p.(Ser695Argfs*12)) varyantı tespit edildi. Sonuç: Hastalarda mikrosefali dışında yapısal beyin bozukluğu, şaşılık, miyop, büyüme veya gelişme geriliği yoktur. Yalnızca hastalarda büyük hacimli trombositler, hem hasta hem de sağlıklı bireylerde ise fibroblast ve epidermal bazal hücrelerde alışılmadık elektron-yoğun intrasitoplazmik inklüzyonlar görülmüştür. Hastalarda VWF gen bozukluğu görülmemiş olup, von Willebrand faktörü aktivite/antijen oranı düşüktür. Kanama eğilimi ve yetersiz yara iyileşmesi daha önce ARCL2A hastalığında rapor edilmemiş olup, bulgularımız hastalığın fenotipik spektrumunu genişletmektedir.