Antenatal pentoxifylline therapy to prevent endotoxininduced fetal injury in the preterm goat model

Preterm gebe keçi modelinde endotoksin ile indüklenen fetal hasarın önlenmesinde antenatal pentoksifilin tedavisi

MEKİN SEZİK,Afşin KÖKER,ÖZLEM ÖZMEN,Mehmet HALIGÜR,Duygu KAŞIKÇI,Ahmet AYDOĞAN,Orhan ÖZATİK

Özet

Objective: Pentoxifylline (PTX) has immunomodulatory properties and is known to reduce sepsis-associated infant mortality. We aimed to evaluate maternal oral and intra-amniotic administration of PTX for the prevention of fetal inflammation and injury in a caprine model. Materials and Methods: Inflammation-mediated fetal injury was induced with maternal granulocyte-colony stimulating factor and intra-amniotic endotoxin at 0.76 of gestation in date-mated pregnant goats. Eight groups were formed (n=4 each): Control, fetal injury, oral 30 mg/kg/day and 60 mg/kg/day PTX for 15 days + fetal injury, intra-amniotic 400 mg/kg and 800 mg/kg estimated fetal weight single-dose PTX with and without fetal injury. Preterm delivery by hysterotomy was performed at 0.80 of gestation to evaluate the fetal and placental effects. Immunochemistry for various markers including interleukins, caspases, cyclooxygenases, vimentin, myelin basic protein, and surfactant proteins were carried out in the fetal lungs, fetal brain, and placenta. Fetal plasma and amniotic fluid interleukins were also evaluated. Kruskal-Wallis H test and Mann-Whitney U test were used for comparisons. Results: High-dose (60 mg/kg/day) maternal prophylactic oral treatment attenuated endotoxin-related histological injury and was related to low inflammatory marker expressions comparable to the controls (p>0.05 except cyclooxygenase 2). Following maternal oral administration, fetal plasma and amniotic fluid levels of the studied interleukins were also lower than the untreated endotoxin-exposed animals (p<0.05 for all comparisons). Intra-amniotic PTX was associated with inconsistent results and increased inflammatory markers in some fetuses. Conclusion: Oral PTX before preterm birth mitigates intrauterine inflammation with neuroprotective effects in the fetus. PTX can be considered as a candidate drug for fetal brain injury prevention in the preterm period.

Abstract

Amaç: Pentoksifilin (PTX), immün düzenleyici özellikleri sahiptir ve sepsise bağlı yenidoğan ölümlerini azalttığı bilinmektedir. Mevcut çalışmada, fetal enflamasyon ve hasarın önlenmesinde maternal oral ve intra-amniyotik PTX kullanımının keçi modelinde araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntemler: Aynı günde çiftleştirilen keçilerde maternal granülosit koloni uyarıcı faktör ve intra-amniyotik endotoksin ile enflamasyon aracılı fetal hasar 0,76 gestasyonda tetiklendi. Sekiz grup oluşturuldu (her birinde n=4): Kontrol, fetal hasar, 15 gün boyunca 30 mg/kg/gün ve 60 mg/kg/gün oral PTX + fetal hasar, fetal hasarlı veya hasarsız tek doz intra-amniyotik 400 mg/kg ve 800 mg/kg tahmini fetal ağırlıkta PTX. Histeretomi ile 0,80 gestasyonda fetal ve plasental etkilenmenin değerlendirilmesi amacı ile preterm doğum gerçekleştirildi. Fetal akciğer, beyin ve plasentada interlökinler, kaspazlar, siklooksijenazlar, vimentin, miyelin bazik protein ve surfaktan proteinleri gibi çok sayıda immünhistokimyasal belirteç ile fetal plazma ve amniyon sıvısında interlökinler değerlendirildi. Karşılaştırmalarda, Kruskal-Wallis H testi ve Mann-Whitney U testi kullanıldı. Bulgular: Yüksek doz (60 mg/kg/gün) maternal profilaktik oral tedavi, endotoksine bağlı histolojik hasarı azaltırken (siklo-oksijenaz 2 dışındaki) enflamatuvar belirteçlerde kontrol seviyelerine benzer (p>0,05) düzelmeler sağladı. Maternal oral uygulama sonrasında, fetal plazma ve amniyon sıvısındaki pro-enflamatuvar interlökinler de sadece endotoksine maruz kalanlardakinden daha düşüktü (tüm karşılaştırmalar için p<0,05). Amniyon içine verilen PTX, bazı fetüslerde enflamatuvar belirteçlerde artışlar ve değişken bir etki profili gösterdi. Sonuç: Pretem doğum öncesinde oral PTX, intrauterin enflamasyonu azaltarak fetüste nörokoruyucu etki göstermektedir. PTX, preterm dönemde fetal beyin hasarını önleyebilecek bir ilaç adayı olabilir.