Nükleoz(t)id analogları tedavisi altında HBV aşı kaçağı mutasyonları gelişen bir kronik hepatit B olgusu

HBV Vaccine escape mutations in a chronic hepatitis B patient treated with nucleos(t)ide analogues

Özet

Hepatit B virusu (HBV) genomunda yer alan pol geni, yüzey (S) geni ile üst üste çakışarak tamamen örtüşmektedir. HBV pol geninde hem primer hem de kompansatuvar nükleoz(t)id analoğu (NA) direnç mutasyonları, hepatit B yüzey antijenini (HBsAg) kodlayan bölgede değişikliklere neden olabilmektedir. Güncel çalışmalarda HBV pol/S geni çakışmasına bağlı olarak “ilaca bağlı gelişen potansiyel aşı kaçağı mutasyonu” (ADAPVEM; Antiviral Drug-Associated Potential Vaccine-Escape Mutant) kavramı kullanılmaya başlanmıştır. Bu çalışmada, NA tedavileri altında çoklu HBV aşı kaçağı mutasyonları gelişen bir kronik hepatit B (KHB) olgusu sunulmuştur. HBsAg pozitif, HBeAg negatif olan 53 yaşındaki kadın hastanın kara- ciğer biyopsisinde Ishak yöntemine göre histolojik aktivite indeksi 9 ve evresi 2 olarak tespit edilmiştir. Hasta, 24 ay lamivudin, ardından 18 ay entekavir ve son olarak 3 ay süren tenofovir tedavisi almıştır. Tenofovir tedavisinin dördüncü ayında HBV DNA yükü 7.030.000 IU/ml olarak saptanmıştır. Tenofovir monoterapisine eklenen entekavir ile hastada HBV DNA yükünün 400 IU/ml’ye gerilediği izlenmiştir. Hastanın serum örneğinden izole edilen HBV DNA’sının pol geni dizilenmiş ve bilinen tüm primer/kompansa- tuvar NA direnci mutasyonları, çakışan pol/S geni bölge mutasyonları ve ADAPVEM’ler analiz edilmiştir. Hasta izolatı, HBV genotip D/altgenotip D1 olarak tanımlanmıştır. HBV pol geni RT kangalında lamivudin + telbivudin ile ilişkili primer ilaç direnci mutasyonları (rtV173L + rtL180M + rtM204V) ve lamivudin + adefovir ile ilişkili kompansatuvar mutasyon (rtQ215H) saptanmıştır. Ayrıca HBV pol/S geni çakışma bölgesinde çok sayıda aşı kaçağı mutasyonları bir arada (sS143T + sD144E + sG145R + sE164D + sI195M) tespit edilmiştir. Ülkemizde KHB’li hastalarda yaygın olarak kullanılan lamivudin ve telbivudin tedavilerinin ADAPVEM oluşturma potansiyeli bulunmaktadır. Bu nedenle KHB’li hastaların NA ile tedavilerinde ADAPVEM’ler ortaya çıkarılmalı ve halk sağlığı yönünden değerlendirilmelidir.

Abstract

The hepatitis B virus (HBV) polymerase (pol) gene completely overlaps with the envelope (S) gene. Nucleos(t)ide analogue (NA) resistance mutations in the pol gene of HBV, either from selection of primary or secondary resistance mutations, typically result in changes in the overlapping hepatitis B surface antigen (HBsAg). Recent studies have conferred a new acronym to these HBV pol/S gene overlap mutants; ADAPVEMs, for antiviral drug-associated potential vaccine-escape mutants. The present report aimed to assess the determined multiple HBV vaccine-escape mutants in a Turkish patient with chronic hepatitis B (CHB), undergoing NAs treatment. The liver biopsy of HBsAg positive, HBeAg negative 53-year old female patient with CHB, revealed a score as histological activity index; 9 and fibrosis; 2 according to Ishak classification. NA treatment backgrounds consisted of 24 months lamivudine, followed by 18 months entacavir and lastly 3 months tenofovir monotherapies. Since HBV DNA load was determi- ned as 7.030.000 IU/ml at the 4th month of tenofovir therapy, entecavir was added as current treatment regimen, and tenofovir + entecavir therapy decreased the HBV DNA load (400 IU/ml). Sequence analysis was performed for HBV pol/S gene and overlapping pol/S gene amino acid substitutions, primary/compensatory NA resistance mutations and antiviral drug-associated potential vaccine-escape mutations (ADAPVEM) were analysed. The patient isolate was identified as genotype D/subgenotype D1 of HBV. Primary drug resistance mutations (rtV173L + rtL180M + rtM204V) to lamivudine and telbivudine and a compensatory mutation (rtQ215H) to lamivudine and adefovir were described in the HBV pol gene sequence. However, multiple HBV vaccine-escape mutations (sS143T + sD144E + sG145R + sE164D + sI195M) have been determined on the HBV overlapping pol/S gene region. Lamivudine and telbivudine which are the frequently preferred drugs for the treatment of CHB in Turkey, have the potential to lead to ADAPVEMs. Thus ADAPVEMs should be monitored in infected and NA treated CHB patients and their public health risks should be assessed.