Viral Süperantijenler

Özet

Süperantijenler, çeşitli mikroorganizmalar tarafından üretilen ve T hücrelerini olağandışı yolla, poliklonal olarak, güçlü ve hızlı bir şekilde aktive eden mikrobiyal proteinlerdir. Bir süperantijen (SAg)'in T hücrelerini uyarması, T hücre reseptörü (TCR)'nün belirli bir değişken-beta (V?) bölgesi ile antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki MHC sınıf II molekülüne, işlenmeye gerek duymaksızın, dışarıdan köprü oluşturarak, özgül olmayan şekilde bağlanmasıyla olur. SAg'ler; 1) ekzojen (mikroorganizmalar tarafından salgılanan çözünür protein ve ekzotoksinler), 2) endojen (hücre genomuna entegre olmuş viruslar tarafından kodlanan transmembran proteinler) ve 3) B hücre SAg'leri (predominant olarak B hücrelerini uyaran proteinler) olmak üzere üç grupta sınıfl andırılır. En iyi tanımlanan ve üzerinde en çok çalışılan SAg'ler, stafi lokokal ve streptokokal ekzotoksinlerdir; ancak diğer birçok mikroorganizmanın da SAg aktivitesine sahip olduğu bilinmektedir. İnsanda ciddi enfeksiyonlara yol açan çeşitli virusların varlığına rağmen, patogenezinde, SAg özelliği gösteren proteinlerin tanımlandığı virus sayısı ise görece olarak azdır. Bugüne dek SAg kodladığı belirlenen viruslar; fare meme tümörü virusu (MMTV) (Marrack ve ark., 1991), kuduz virusu (Lafon ve ark., 1992), Epstein-Barr virusu (EBV) (Sutkowski ve ark., 1996), insan endojen retrovirusu (human endogenous retrovirus; HERV) (Conrad ve ark., 1997), insan immün yetmezlik virusu (HIV) (Posnett ve ark., 1995; Torres ve ark., 1996; Townsley-Fuchs ve ark., 1997) ve Ebola virus (Leroy ve ark., 2011) olarak sıralanabilir. SAg aktivitesine sahip olduğu ilk tanımlanan virus MMTV'dir. B tipi polimorfi k bir retrovirus olan MMTV'nin, ekzojen (süt ile bulaşan replikatif form) ve endojen (kalıtsal geçişgösteren proviral form) olmak üzere iki formu vardır ve her ikisi de SAg kodlamaktadır. Ekzojen MMTV'nin SAg'si, T hücrelerinin masif aktivasyonuna yol açarak, virusun bağırsaklardan meme dokusuna geçişini, dolayısıyla da yayılımını sağlar. Diğer taraftan endojen SAg'lerin ekspresyonu, fötal dönemde timusta öz-toleransı indükleyerek, reaktif T hücrelerinin (V?6-9 TCR taşıyan) delesyonuna yol açar ve böylece konağı, ilerideki ekzojen MMTV enfeksiyonundan korur. Kuduz virusunun kodladığı SAg, nükleokapsid yapısında bulunan N proteinidir ve TCR V?8 taşıyan T hücrelerini uyarmaktadır. Sonuçta oluşan poliklonal T hücre aktivasyonu, özgül immün yanıtın kapatılmasına, virusun ilk enfeksiyon bölgesinden (kas dokusu) sinir uçlarına geçişinin kolaylaşmasına ve immünopatogenezin artışına yol açar. TCR V?13 taşıyan T hücrelerini aktive eden EBV ile ilişkili SAg'nin ise, virusun kendisi tarafından değil, EBV latent membran proteinleri tarafından transaktive edilen, HERV-K18'in env geni tarafından kodlandığı gösterilmiştir (Sutkowski ve ark., 2001). EBV'nin indüklediği SAg üretiminin, virusun bellek B hücrelerinde latent olarak kalmasında ve ayrıca otoimmün hastalıklar ve onkogenez mekanizmalarında rol oynadığı ifade edilmektedir. HIV'in SAg'leri olarak tanımlanan proteinler ise Nef ve gp120'dir. Enfeksiyonun erken döneminde, dinlenme halindeki CD4+T hücrelerindeki (seçici olarak V?12+, V?5.3+, V?18+ TCR taşıyanlar) masif aktivasyonunun; ileri dönemlerde de, klonal delesyon, anerji ve enfekte olmayan T hücrelerindeki apoptozun, diğer mekanizmaların yanı sıra, Nef'in SAg özelliğinden kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Buna karşın Nef'in SAg gibi davranmadığını ileri süren çalışmalar da vardır (Lapatschek ve ark., 2001). HIV'in gp120 proteini ise bir B hücre SAg olup, VH3 eksprese eden B hücre reseptörlerine bağlanarak poliklonal B hücre aktivasyonuna yol açar. Ayrıca gp120, yüzeyinde IgE taşıyan bazofi l ve mast hücrelerini de aktive ederek yüksek düzeyde proinfl amatuar mediyatör salınımına, dolayısıyla da alerjik reaksiyonlar ve doku hasarının artmasına neden olur. Son yıllarda yapılan bir çalışmada da, Zaire Ebola virusu ile enfekte kişilerde, klinik sonuç ne olursa olsun (ölüm ya da iyileşme), V?12, V?13 ve V?17 TCR taşıyan T hücre popülasyonlarının yok olduğu (anerji veya delesyon) gösterilmiş, bu bulguların da bir SAg varlığını işaret ettiği belirtilmiştir. Bu derleme yazıda, SAg'lerin genel özelliklerinden kısaca bahsedilerek, viruslar tarafından kodlanan SAg'ler ve hastalıklardaki rolleri tartışılmaktadır.

Abstract

Superantigens (SAgs) are microbial proteins produced by various microorganisms that elicit excessive and strong stimulation of T cells via an unconventional mechanism. They cause polyclonal activation of T cells in a non-specifi c manner, by binding to a particular variable-beta (V?) chain of T-cell receptor (TCR) and MHC class II molecule, in unprocessed form and outside of peptide-binding cleft, forming a bridge between the antigen presenting cell and the T cell. SAgs are classifi ed into three groups, namely 1) exogenous (soluble proteins and exotoxins secreted by microorganisms), 2) endogenous (transmembrane proteins encoded by viruses which are integrated into the genome) and 3) B-cell SAgs (proteins which stimulate predominantly B cells). The best characterized and mostly studied SAgs are staphylococcal and streptococcal exotoxins, however it is well-known that many other microorganisms also possess SAg activities. Despite the presence of several viruses that cause severe infections in humans, the number of viruses that have proteins identifi ed with SAg property in their pathogenesis, is relatively low. To date, the defi ned viruses that encoded SAgs are as follows; mouse mammary tumor virus (MMTV) (Marrack, et al. 1991), rabies virus (Lafon, et al. 1992), Epstein-Barr virus (EBV) (Sutkowski, et al. 1996), human endogenous retrovirus (HERV) (Conrad, et al. 1997), human immunodefi ciency virus (HIV) (Posnett, et al. 1995; Torres, et al. 1996; Townsley-Fuchs, et al. 1997) and Ebola virus (Leroy, et al. 2011). SAgs were fi rst described in the MMTV, a polymorphic B-type retrovirus that is either contained in the genome as an endogenous provirus (germline transmission) or exogenous infectious virus that transmits vertically via breast milk. Both MMTV forms encode SAgs. The SAg-mediated massive T cell activation is required for the spread of exogenous MMTV from intestines to mammary glands, facilitating the transmission of infectious virus. On the other hand, expression of endogenous SAgs leads to thymic deletion of responding T cells (bearing V?6-9+ TCR) due to self-tolerance induction during the fetal life, and protects the host against future exogenous MMTV infections. The SAg of rabies virus is the N protein found in nucleocapsid structure and stimulates V?8+TCR-bearing T cells. The SAg-induced polyclonal activation of T cells leads to turn-off the specifi c immune response, to enhance the immunopathogenesis and facilitates viral transmission from the initial site of infection (the muscle tissue) to the nerve endings. In case of EBV-associated SAg that activates V?13+TCR-bearing T cells, it was detected that the SAg activity was not encoded by EBV itself, but instead was due to the transactivation of HERV-K18 by EBV latent membrane proteins, whose env gene encodes the SAg (Sutkowski, et al. 2001). It has been denoted that EBV-induced SAg expression plays a role in the long-term persistence and latency of virus in memory B cells, in the development of autoimmune diseases and in the oncogenesis mechanisms. The proteins which are identifi ed as SAgs of HIV are Nef and gp120. It is believed that, the massive activation of CD4+T cells (selectively with V?-12+, V?-5.3+ and V?-18+ TCRs) in early stages of infection and clonal deletion, anergy and apoptosis of bystander T cells in the late stages may be due to SAg property of Nef protein, as well as the other mechanisms. However there are some studies indicating that Nef does not act as a SAg (Lapatschek, et al. 2001). HIV gp120 glycoprotein is a B-cell SAg that binds to VH3-expressing B cell receptors and causes polyclonal B cell activation. In addition, binding of gp120 to IgE on the surface of basophiles and mast cells causes activation of those cells, secretion of high level proinfl ammatory mediators leading to allergic reactions and tissue damage. In a recent study, the depletion (anergy or deletion) of T cell populations bearing V?12+, V?13+ and V?17+ TCR have been shown, in patients infected with Zaire Ebola virus, whatever the clinical outcome (death or recovery), these results also suggest the presence of SAg activity. In this review article, following a brief description of the general characteristics of SAgs, virus-encoded SAgs and their roles in the diseases have been discussed.