Dergiler / Karaelmas Fen ve Mühendislik Dergisi / 2018 / Cilt: 8 - Sayı: 2
İnsan Kemokin Reseptörü CXCR3’ün N-Terminal Bölgesinin (1-53) Moleküler Dinamik Simülasyon Yöntemi ile Modellenmesi ve Yapısal Analizi
- Sayfa
- 606–614
- DOI
- —
Özet
G protein eşlikli reseptör (GPER) ailesinden olan Kemokin reseptörlerinin birçok ilaç için hedef bölgesi teşkil etme potansiyelleri ve farklı hücre tiplerini aktive ederek çeşitli hastalıkların oluşmasında önemli roller oynadıkları bilinmektedir. Bu reseptörlerden biri olan CXCR3 kemokin reseptörünün kristalografik yapısının elde edilmiş olmaması CXCR3-ligand etkileşimlerinin açıklanmasını ve bu reseptöre yönelik ilaçların geliştirilmesini zorlaştırmaktadır. Yapılan çalışmalar, bu reseptörlerin özellikle hücre dışında bulunan N-terminal bölgesinin, bağlanma afinitesi ve reseptör seçiciliğinin belirlenmesinin yanı sıra sinyal iletiminin düzenlenmesinde de kritik roller oynadığını göstermiştir. Bu bölgenin doğal ligandlarıyla etkileşimi hakkında birçok çalışma olmasına rağmen, oldukça esnek bir yapıya sahip olan CXCR3’ün N-terminal bölgesinin katlanma mekanizması ve yapısal özellikleri henüz tam olarak analiz edilmemiştir. Bu nedenle, farklı konformasyonlar gösterebilen bu esnek yapının dinamik davranışlarını incelemek için bölgenin aminoasit sekanslarından yola çıkarak bilgisayarlı yöntemler ile modellenmesi büyük önem taşımaktadır. Bu amaçla çalışmamızda Moleküler Dinamik simülasyon yöntemiyle CXCR3’ün N-terminal bölgesinin aminoasit kompozisyonu modellenerek yapının 300 K sıcaklıkta sulu çözelti içindeki kararlılığı ve dinamik davranışları incelenmiştir. Sonuç olarak modellenen yapının iyi bir şekilde katlanarak kompakt bir form oluşturduğu ve bu yapısal oluşumda hidrojen bağlarının önemli rol oynadığı görülmüştür. Elde edilen bulguların gelecekteki muhtemel ilaç tasarım ve hedefleme çalışmalarına rehberlik etmesi beklenmektedir.
Abstract
Chemokine receptors are one of the members of the G protein-coupled receptor (GPCR) family, and these receptors are target regions for many drugs. It is known that these receptors play an important role in the formation and treatment of various diseases by activating different types of cell. The lack of crystallographic structure of the CXCR3 chemokine receptor from these receptors complicates the explanation of CXCR3-ligand interactions and the development of drugs for this receptor. In addition, studies have shown that the particularly extracellular N-terminal domain of these receptors play critical roles in determining binding affinity, receptor selectivity and regulation of signaling activities. Although there are many studies on the interaction of this region with its natural ligands, the folding mechanism and structural properties of the N-terminal region of CXCR3, which has a highly flexible structure, have not yet been analyzed. For this reason, in order to investigate the dynamic behaviors of this region which can show different conformations, it is very important to model this region by using computerized methods from the amino acid sequences. For this purpose, we investigated the amino acid composition of the N-terminal region of CXCR3 by computationally modeled with the MD simulation technique and researched its stability and dynamic behavior at 300 K temperature in solution. As a result, the hydrogen bonds play an important role in the fact that the modeled structure folds well in a compact form. The findings are expected to guide future possible drug design and targeting studies.