Steps in multiple sclerosis pathogenesis-II: The role of biological markers, sodium channels and glutamate in neurodegeneration

Multiple skleroz patogenezinde basamaklar-II: Nörodejenerasyonda biyolojik göstergeler, sodyum kanalları ve glutamatın rolü

Abstract

Scientific background: Neurodegeneration following inflammatory injury is considered to be a pathological correlate of irreversible disability in patients with multiple sclerosis (MS). The presence of amyloid precursor protein in active lesions, oxidative injury of mitochondrial DNA, dis/inactivation of mitochondrial enzymes, loss ofaxonal density in normal appearing white matter, reduction of N-acetylaspartate (NAA)/creatinin ratio in magnetic resonance spectroscopy (MRS) and the correlation between reduced NAA levels and disability have been determined as evidences of neurodegeneration in MS. In the disease immunopathogenesis some biological indicators of axonal transsection as NAA, actin, tubulin, L-neurofilaments, anti-axolemma IgG, antigangliozide antibodies, glial fibrillary acid protein, S-100 protein, nitric oxide, neuronal specific enolase, 14-3-3 protein, apoprotein E have been described and put in association with the clinicial status. The description of axonal transsection which is a main cause of disability has been made in the very early times when the first histopathologic signs of multiple sclerosis were discovered. Although it has a long past, the role of neurodegenerative mechanisms in the axonal transsection has been recently described. Genetic factors, excitotoxicity, apoptosis, depletion of growth factors and energy, inducible demyelination are the other mechanisms that cause neurodegeneration. Recent studies have shown that glutamate excitotoxicity may be a component in the pathogenesis of MS. Glutamate transporters determine the levels of extracellular glutamate and are essential to prevent excito toxicity. In MS, the evident association between insidious and prolonged microglial activation and glutamate excitotoxicity has been emphasized and in addition glutamate excitotoxicity is considered to be responsible due to progressive loss of oligodendrocytes (OLG). Excitotoxicity in OLGs begins as Ca++ influx via AMPA/kainat receptors. The number ofAMPA receptors increased on postsynaptic membrane and apoptotic cellular death occur because of prolonged activation of these receptors. Proinflammatory cytokines such as interlukine-1 and tumor necrosis- as increasing receptor expression on OLGs cause to be prone to excitotoxic death. The gradual loss ofaxons is thought to underlie irreversible clinical deficits in this disease. The precise mechanisms of axonopathy are poorly understood, but likely involve excess accumulation of Ca ions. In healthy fibers, ATP-dependent pumps support homeostasis of ionic gradients. When energy supply is limited, either due to inadequate delivery (e.g., ischemia, mitochondria! dysfunction) and/or excessive utilization (e.g., conduction along demyelinated axons), ion gradients break down, unleashing a variety of aberrant cascades, ultimately leading to Ca overload. During Na pump dysfunction, Na can enter axons through non-inactivating Na channels, promoting axonal Na overload. This will gate voltage-sensitive Ca channels and stimulate reverse Na-Ca exchange, leading to further Ca entry. Energy failure will also promote Ca release from intracellular stores. Also, after demyelination a new organisation of different types of sodium channels has been shown to appear on axons and inflammatory cells. In this manuscript the role of voltage-gated sodium channels and glutamate excitotoxicity, and interactions of glutamate with receptors and cytokines on the immunopathogenesis of multiple sclerosis are reviewed and discussed.

Özet

Bilimsel zemin: Inflamatuvar hasarı izleyen nörodejenerasyonun multipl skleroz'da geri dönüşümsüz özürlülüğün önemli bir nedeni olduğu düşünülmektedir. Hastalık sürecinde nörodejenerasyonun varlığını gösteren kanıtlar arasında aktif lezyonlarda amiloid prekürsör protein varlığı, mitokondriyal DNA'da oksidatif hasar, mitokondriyal enzimlerde aktivasyon bozukluğu, normal görünümlü beyaz cevherde aksonal yoğunlukta azalma, manyetik rezonans spektroskopide N-asetil aspartat/ kreatinin oranında azalma, N-asetil aspartat azalması ile özürlülük arasındaki korelasyon sayılabilir. Nörojenerasyon seyrinde görülen aksonal hasara ait bazı biyolojik belirteçler saptanmış ve bunların klinik durum ile ilişkilendirilmeleri yolunda çalışmalar yapılmıştır. Bunlardan bazıları; N-asetil aspartat, Aktin, Tubulin, L-nörofilamanlar, Antiaksolemma IgG, Antigangliozid antikorlar, Glial fibriller asid protein, S-100 protein, nitrik oksit, nöron spesifik enolaz, 14-3-3 proteini, Apoprotein E'dir. MS'te özürlülüğün ana sebebi olan aksonal hasarın ortaya çıkışı aslında sanıldığı kadar yeni olmayıp MS'e ait ilk patolojik tanımlamaların yapıldığı dönemlere aittir. Böylesine uzun bir tanımlama sürecine sahip olan bu hasarlanmada nörodejeneratif mekanizmaların rolü ancak son yıllarda üzerinde yoğun çalışmaların yapıldığı bir konudur. Genetik, eksitotoksik, apoptotoik mekanizmalar, büyüme faktörlerinin tükenmesi, enerji deplesyonu, indüklenen demiyelinizasyon nörodejenerasyona katkıda bulunan mekanizmalar arasında yer almaktadır. Son yıllarda glutamat eksitotoksisitesinin MS patogenezindeki yerini sorgulayan pek çok çalışma yapılmış ve glutamat taşıyıcılarının hücre dışı glutamat düzeylerinde belirleyici olup eksitotoksisitenin önlemesinde önemli rol oynadıkları gösterilmiştir. Günümüzde hastalığa ait kalıcı ve sinsi mikroglial aktivasyon ile glutamat eksitotoksisitesi arasındaki ilişki ön planda vurgulanmakta olup MS'de progresif oligodendrosit (OLG) kaybından, glutamat eksitotoksisitesi de sorumlu tutulmaktadır. OLG'lerde eksitotoksisite AMPA/kainat reseptörleri aracılığı ile Ca+*'un hücre içine girişi ile başlar, postsinaptik membranda AMPA reseptör sayısı artar ve bu reseptörlerin uzayan aktivasyonuna bağlı olarak apoptotik hücre ölümü gerçekleşir, lnterlökin-1 ve tümör nekrozis faktör- gibi inflamasyonu tetikleyici sitokinler de OLG'de reseptör ifadesini arttırarak eksitotoksik ölüme karşı onları duyarlı hale getirir. Hastalık sürecinde aksonal kayıp geri dönüşümsüz özürlülüğü belirleyici bir kriter olarak değerlendirilmektedir. Aksonopatiye ait kesin mekanizmalar henüz netlik kazanmamış olsa da ileri düzeyde Ca iyonunun birikimi nedenlerden biridir. Sağlıklı liflerde ATP bağımlı kanallar ionik gradientler arasındaki dengeyi sağlamaktadır. Enerji kaynağı sınırlandığında (iskemi/ mitokondrial fonksiyon bozukluğu gibi nedenlere bağlı yetersiz kazanım yada demiyelinize aksonlarda iletimin yol açtığı ileri harcamaya bağlı olarak) ion gradient dengesi bozulur farklı yolaklar devreye girer ve Ca birikimi gerçekleşir. Na kanal fonksiyon bozukluğunda aksonlara doğru Na akımı gerçekleşir. Sonrasında voltaj duyarlı Ca kanallarından akım başlar ve Na-Ca değişimi tersine döner ve Ca girişi artar. Enerji yitimi de hücre içi kaynaklardan Ca salınımını tetiklemektedir. Ayrıca demiyelinizasyon sonrasında da ion dengesini değiştirecek şekilde farklı tip Na kanal alt tiplerinde de reorganizasyon olmaktadır. Bu derlemede multipl skleroz immunopatogenezinde glutamat eksitotoksisitesi, glutamatın reseptör ve sitokinlerle olan ilişkisi, voltaj bağımlı sodyum kanallarının etkileri tartışılmıştır.