Alzheimer hastalığının genetiği: Son 20 yılda öğrenilen dersler

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is the most common type of dementia. It is estimated that more than 35 million people worldwide will suffer from dementia in 2010. Without effective therapies, this epidemic is expected to affect more than 115 million patients worldwide by 2050. Genetic studies can help us understand the disease pathophysiology, thereby providing potential therapeutic, presymptomatic predictive and preventative avenues. Since 1990, there has been evidence for a substantial genetic component underlying the risk for AD. Three genes with autosomal dominant mutations lead to early-onset familial AD, which explains less than 1% of all AD. Apolipoprotein ε4, the only widely accepted genetic risk factor for late-onset AD, accounts for only a portion of this risk. Genetic linkage and association studies have identified multiple candidate gene regions, although many resulting candidate genes suffer from lack of replication, at least partially due to underpowered studies in the setting of genetic heterogeneity and small-tomoderate effect size. Genome-wide association studies that assess hundreds of thousands of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in thousands of subjects have been viewed as a potentially powerful approach in uncovering common risk variations for genetically complex diseases such as AD. To date, 11 independent genome-wide association studies have been completed in late-onset AD (LOAD) that led to candidate regions and genes for follow-up. These studies provide evidence for novel, plausible genetic risk factors for AD, but still fail to account for all of the estimated risk. Additional genetic risk factors of even smaller effect size, rare variants and/or structural DNA polymorphisms may exist, which may escape detection by conventional methods. Alternative approaches such as nextgeneration sequencing, use of quantitative endophenotypes, copy number variation analyses, and meta-analyses may be required. This review summarizes the current knowledge on the genetics of AD and suggests a framework for future genetic studies utilizing the lessons learned over the past two decades.

Özet

Alzheimer hastalığı (AH) en sık rastlanan demans türüdür. 2010 yılında tüm demansların dünyada 35 milyondan fazla kişiyi etkilemesi beklenmektedir. Etkili tedaviler olmaksızın, bu salgının 2050 yılında tüm dünyada 115 milyondan fazla hasta sayısına ulaşacağı hesaplanmaktadır. Genetik çalışmalar hastalığın patofizyolojisini anlamaya yarayarak, olası tedavi, semptom öncesi tanı ve önlemlere yol açabilir. 1990 yılından bu yana AH'ın altta yatan genetik ögesi hakkında önemli oranda kanıt birikmiştir. Erken başlangıçlı ailesel AH'a yol açan otozomal dominant mutasyonlar taşıyan üç gen, AH'ın %1'inden daha azını açıklamaktadır. Geç başlangıçlı AH'daki genel kabul gören tek risk faktörü olan apolipoprotein e4, bu hastalığın genetik riskinin yalnızca bir kısmını açıklar. Genetik bağlantı ve ilişki çalışmalarında birçok aday gen bölgesi bulunmasına rağmen, bu sonuçlar bağımsız çalışmalarda çoğunlukla tekrarlanamamıştır. Bunun nedeni, en azından kısmen, genetik heterojenlik, düşük etkili genetik faktörler ve yetersiz güçte olan çalışmalardır. Yüz binlerce tekli nükleotid polimorfizmi ile binlerce kişinin incelendiği genom çapında ilişki çalışmaları, AH gibi karmaşık genetiğe sahip hastalıkların altında yatan yaygın risk varyasyonlarının bulunması için olası güçlü bir yaklaşım olarak görülmektedir. Günümüzde geç başlangıçlı AH'da 11 tane genom çapında ilişki çalışması tamamlanmış ve izlenmesi gereken yeni aday genetik bölge ve genlerin bulunmasına yol açmıştır. Bu çalışmalar AH'da yeni, orta çapta etkili, olası genetik faktörlerle ilgili kanıtlar sağlamalarına rağmen, bu hastalığın hesaplanan riskinin tümünü açıklamaya yetmemektedir. Bunun olası nedenleri, şu ana kadar bulunmuş genetik faktörlere ek olarak, AH'ın altında yatan ve daha geleneksel genetik bağlantı ve ilişki analizi yöntemleriyle bulunamayabilen, düşük etkili, nadir ve/veya yapısal (strüktürel) DNA polimorfizmleri olabilir. Yeni kuşak sıralama (sekanslama), sayısal endofenotip, kopya sayısı varyasyonları ve meta-analiz gibi alternatif yaklaşımların bu ek genetik risk faktörlerinin bulunması için gerekli olabileceği düşünülmektedir. Bu derlemede AH'ın genetiği hakkında günümüzde bilinenlerin bir özeti sunulacak ve son 20 yılda öğrenilen dersler ışığında gelecekteki genetik çalışmalar için yaklaşım modelleri tartışılacaktır.