Journals / Türk Kardiyoloji Derneği Arşivi / 2004 / Cilt: 32 - Sayı: 5
Doxorubicin-induced experimental cardiotoxicity and effect of pentoxphylline on cardiotoxicity
- Pages
- 279–287
- DOI
- —
Abstract
Doxorubicin, a widely used antineoplastic agent in clinical practice, has aserious side effect, as cardiotoxicity. Due to the risk of life-threateningcardiotoxicity which limits doxorubicin's therapeutic potential, diagnosis andprevention of doxorubicin-induced cardiotoxicity becomes essential. Free radicals, lipid peroxidation and antioxidant enzymes are suggested to be involved mainly in doxorubicin-induced cardiotoxicity pathogenesis. Aim of this study was the investigation of pathogenesis of doxorubicine induced cardiotoxicity and the effect of the pentoxphylline on this subject. The study was designed on three groups: the first group (n=10 young rabbit)who took 6 daily doses of intraperitoneal doxorubicine (cumulative dose 15mg/kg) for 15 days. The second group (n=10 young rabbit) who received pentoxifylline (40 mg/kg/day intraperitoneal) 24 hours before intraperitoneal doxorubicine and continued 7 days after the last dose of doxorubicine. The third group was a control group (n=7). We measured myocardial and plasma glutathione peroxidase (GSH-Px), superoxidedismutase (SOD), and malondialdehyte (MDA) activities and myocardial nitricoxide (NO) activity in our rabbit model. Serum troponin I (Tn I) and creatinekinase MB (CKMB) values were tested for the assessment of cardiotoxicity. Our results suggested that doxorubicin formed severe cardiotoxicity in youngrabbits with 15 mg/kg cumulative doses with markedly decreased myocardialGSH-Px (2.4 mU/µg) and increased MDA (0.056nmol/µg) and NO (0.13 µmol-3/µg)values. Pentoxphylline reduced doxorubicin-induced cardiotoxicity by increasingmyocardial GSH-Px (5.6 mU/µg), SOD (5.56 U/µg) activities and decreasingmyocardial NO (0.08 µmol-3/µg) activities. Although serum Tn I (2.4 ngr/mL inthe first group) and CKMB (4123 U/mL in the first group) levels had diagnosticvalues, any change in plasma GSH-Px, SOD and MDA activities was determined inassessing doxorubicin-induced cardiotoxicity. In conclusion, decreased antioxidant enzyme levels, increased free radicalsand lipid peroxidation play major role in the pathogenesis of doxorubicin-inducedcardiotoxicity and pentoxphylline is an effective antioxidant in reducingdoxorubicin-induced cardiotoxicity
Özet
Etkin bir antitümör ajan olan doksorubisinin kardiyotoksik yan etkisi, ilacınterapötik kullanımını kısıtlamakta, kardiyotoksisitenin belirlenmesi veönlenmesi önem kazanmaktadır. Kardiyotoksisitenin patogenezinden ağırlıklıolarak serbest radikallerde ve lipid peroksidasyon ürünlerinde artış,antioksidan enzimlerde azalma sorumlu tutulmaktadır. Çalışmada doksorubisinebağlı kardiyotoksisitenin patogenezinin ve bunun üzerine pentoksifilininetkisinin araştırılması amaçlandı. Çalışma üç grupta planlandı. Birinci grup (n:10) genç tavşanlara, 15 günlüksüre içerisinde, 6 eşit dozda (kümülatif doz 15mg/kg) intraperitonealdoksorubisin, ikinci grup (n:10) doksorubisinden 24 saat önce başlanarak vedoksorubisin son dozundan 7 gün sonrasına kadar devam etmek üzere vepentoksifilin (40 mg/kg/gün intraperitoneal) verilerek oluşturuldu. Üçüncügrup ise kontrol grubu (n:7) olarak planlandı. Kardiyotoksisitenin patogenezindeki etkinliklerinin belirlenmesi amacıylamiyokard ve plazma glutatyon peroksidaz (GSH-Px), süperoksit dismutaz (SOD),malondialdehit (MDA) ve miyokardiyal nitrik oksit (NO) düzeyleri ilekardiyotoksisite tanısındaki etkinliklerinin belirlenmesi amacıyla serumtroponin I (Tn I) ve kreatin kinaz MB (CKMB) düzeyleri çalışıldı.Histopatolojik olarak miyokardiyal hücre hasarının gelişip gelişmediğiaraştırıldı. Doksorubisin verilen genç tavşanlarda histopatolojik olarak ağırkardiyomiyopati geliştiği; miyokardiyal GSH-Px'in (2.4 mU/µg) azaldığı,MDA (0.056nmol/µg) ve NO (0.13 µmol-3/µg) düzeylerinin yükseldiği saptandı. Doksorubisinle birlikte pentoksifilin verilen grupta ise miyokardiyal GSH-Px(5.6 mU/µg), SOD'ın (5.56 U/µg) yükselip, NO (0.08 µmol-3/µg) düzeyleriniazaldığı histopatolojik olarak pentoksifilinin ağır kardiyomiyopatiyi önlediğisaptandı. Gruplar arasında plazma GSH-Px, SOD ve MDA düzeyleri açısından farkbulunmadı. Serum troponin I (Tn I) (2.4 ngr/mL) ve kreatin kinaz MB (CKMB)(4123 U/mL) düzeylerinin, sadece ağır kardiyotoksisite gelişen grupta arttığı,antioksidan verilen grupta değişmediği tesbit edildi. Sonuç olarak doksorubisine bağlı kardiyotoksisitenin patogenezinde miyokardiyal antioksidan enzimlerde azalma, serbest radikallerde ve lipid peroksidasyonürünlerinde artmanın rol oynayabileceği tesbit edilmiş ve pentoksifilinindoksorubisine bağlı ağır kardiyotoksisiteyi önleyebileceği gösterilmiştir.Ayrıca sonuçlar serum troponin I ve kreatin kinaz MB düzeylerinin, ağırkardiyotoksisitesinin tanısında kullanılabileceğini göstermektedir.