In-Silico Identification of the Best Compound Against Leishmania infantum: High Throughput Screening of All FDA Approved Drugs

Leishmania infantum’a Karşı En İyi Bileşimin Silico Olarak Tanımlanması: Tüm FDA Onaylı İlaçların Yüksek Verimli Tarama

Abstract

Objective: Current in-silico research was designed and administered for the screening of 20000 Food and Drug Administrationapproveddrug compounds with the goal of finding promising drugs against lipophosphoglycan (LPG) and γ-glutamylcysteinesynthetase (γ-GCS) of Leishmania infantum.Methods: After the protein sequence of both targets was taken, the 3D structures of protein of interest were predicted andvalidated. Molecular docking was done among the two putative targets (LPG and γ-GCS) and approved compounds were selectedusing AutoDock 4.2 program to predict ligand-receptor interactions.Results: After docking experiment was done on 20000 drug compounds, a total number of seven ligands, two for γ-GCS receptorand five for LPG receptor, were assigned as novel, potent anti-leishmanial drugs based on their binding affinity and energy. Ofthose, five ligands possessed cytotoxic and anti-cancer characteristics and showed good binding capacity to LPG receptor withΔGbinding up to 8.5 kcal/mol more negative; while two compounds showed good binding capacity to glutamyl receptor with ΔGbindingup to 7.8 kcal/mol more negative.Conclusion: The latest software-based methods are powerful tools for scanning and predicting new peptide templates specificto biological targets in organisms for new drug discovery. However, the use of in vitro and in vivo techniques is a requirement forbetter evaluation of the potential of projected ligands with the help of in-silico approaches, identifying molecular mechanism ofaction of the more active compounds is possible. This can help in defining the most likely molecular target, so that the subsequentoptimization using in vitro and in vivo techniques can be undertaken.

Özet

Amaç: Mevcut in-silico araştırması, Leishmania infantum lipofosfoglikan (LPG) ve γ-glutamilsistein sentetazına (γ-GCS) karşı umut verici ilaçlar bulmak amacıyla 20000 Gıda ve İlaç İdaresi onaylı ilaç bileşiklerinin taranması için tasarlandı ve uygulandı. Yöntemler: Her iki hedefin protein sekansı alındıktan sonra, 3D yapıları tahmin edildi ve doğrulandı. Moleküler yerleştirme iki varsayılan hedef (LPG ve γ-GCS) arasında yapıldı ve ligand-reseptör etkileşimlerini tahmin etmek için AutoDock 4.2 programı kullanılarak onaylanmış bileşikler seçildi. Bulgular: Yirmi bin ilaç bileşiği üzerinde deney yapıldıktan sonra, γ-GCS reseptörü için iki ve LPG reseptörü için beş olmak üzere toplam yedi ligand, bağlanma afiniteleri ve enerjilerine göre yeni, güçlü anti-leishmanial ilaçlar olarak belirlenmiştir. Bunlardan 5 ligand 8,5 kcal/mol’e kadar daha negatif ΔGbinding ile LPG reseptörüne iyi bağlanma kapasitesi gösteren sitotoksik ve anti-kanser özelliklere sahipti. Bunlardan 2 ligand, 7,8 kcal/mol’e kadar daha negatif ΔGbinding ile glutamil reseptörüne iyi bir bağlanma kapasitesi gösterdi. Sonuç: En yeni yazılım tabanlı yöntemler, yeni ilaç keşfi için organizmalarda biyolojik hedeflere özgü yeni peptid şablonlarını taramak ve tahmin etmek için güçlü araçlardır. Bununla birlikte, in vitro ve in vivo tekniklerin kullanımı, öngörülen ligandların potansiyelinin daha iyi değerlendirilmesi için bir gerekliliktir. İn-silico yaklaşımların yardımı ile daha aktif bileşiklerin moleküler düzeyde etki mekanizmasınının tanımlanması mümkün olmaktadır ve böylece en olası moleküler hedef belirlenebilmekte ve in vitro ve in vivo teknikleri kullanarak sonraki optimizasyon yapılabilmektedir.