Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) isoforms in coronary heart disease

Koroner kalp hastalığında peroksizom proliferatör-aktive reseptör (PPAR) izoformları

Özlem KURNAZ, Özlem KURT, Özlem KÜÇÜKHÜSEYİN, Hülya Yılmaz AYDOĞAN, Başak Akadam TEKER

Abstract

Coronary heart disease (CHD) is a complex disease resulted from interaction of numerous genetic and environmental factors. It is expected that understanding of complex interaction between genetic factors and environmental factors would contribute to clarifying the pathogenesis of CHD, prevention of diseases by modifying of genetic material and advancing of treatment of diseases. Hyperlipidemia is the primary risk factor for atherosclerosis and CHD. In past years, extensive studies were done on cholesterol levels and the genes that coordinate the effects of cholesterol receptor and transporters. The members of nuclear receptor super family, especially the peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) are the most important regulators in this course. PPARs are potential transcriptional factors that regulate fatty acid and carbohydrate metabolism and are dietary lipid sensors. Three subtypes (alfa, beta/delta, gama) are encoded by separate genes and expressed in different tissues. PPAR alpha regulates the expression of genes related to lipid metabolism, monocyte accumulation and adhesion, and formation of foam cell. In animal model of obesity and diabetes mellitus, PPAR beta/delta is suggested to be a suitable target in hyperlipidemia, increasing HDL-cholesterol and reducing adipose fatty acid storage, triglyceride, fasting insulin levels, and small and dense LDL. Furthermore, it was discovered that PPAR beta/delta activates the oxidation of fatty acid by increasing the expression of genes involved in utilization of fatty acid in heart and skeletal muscles and changing skeletal type fibril from glycolytic to oxidative state. PPAR gamma takes part in the regulation of many target genes expression which involved in adipocyte differentiation, lipid metabolism, and glucose homeostasis. PPAR gamma also appears to possess an immune suppressive function, which could favor an anti-atherosclerotic effect. All above findings together have suggested that PPAR would be a promising candidate gene for obesity and diabetes and subsequently for CHD

Özet

Koroner kalp hastalığı (KKH), çok sayıda genetik ve çevresel faktörün etkileşimleriyle ortaya çıkan kompleks bir hastalıktır. Genetik faktörlerin kendi aralarında ve çevresel etmenlerle kompleks etkileşimlerin anlaşılmasının, KKH'nin patojenezinin açıklığa kavuşmasına, gelecekte genetik bazlı risk düzenlenmesi ile hastalığın önlenmesi ve tedavisinin gelişimine katkıda bulunacağı umulmaktadır.Hiperlipidemi, aterosklerozun ve KKH'nin en önemli risk faktörlerinden biridir. Geçmiş yıllarda, vücudun kolesterol seviyelerini anlama yetisi ve ilişkili reseptör ve taşıyıcıların etkisini koordine eden genler üzerinde yoğun çalışmalar yapılmıştır. Nükleer reseptör süperailesi üyelerinin ve özellikle peroksizom proliferatör-aktive reseptörlerin (PPAR), bu süreçlerin en önemli düzenleyicileri olduğu ortaya çıkmıştır. PPAR'lar, yağ asidi ve karbohidrat metabolizmasını düzenleyen güçlü transkripsiyon faktörleri ve diyetsel lipid sensörleridir. Üç alt tipi (alfa, beta/delta, gama) ayrı genler tarafından kodlanır ve farklı dokular tarafından eksprese edilir. PPAR alfa lipid metabolizması, monosit toplanması/adezyonu ve köpük hücre oluşumunda yer alan genlerin ekspresyonunu düzenlemektedir. PPAR beta/delta izoformunun obez ve diyabetik hayvan modellerinde HDL-kolesterolü arttırdığı, beyaz adipoz doku yağ depolarını, trigliseridleri, açlık insülinini ve küçük-yoğun LDL'yi azalttığının bulunması nedeniyle hiperlipidemi tedavisinde uygun bir hedef olarak önerilmiştir. Ayrıca, PPAR beta/delta'nın kalp ve iskelet kasında yağ asitlerinin kullanımında yer alan genlerin ekspresyonunu arttırarak, iskelet kası fibril tipini glikolitikten oksidatife değiştirdiği ve yağ asit oksidasyonunu aktive ettiği keşfedilmiştir. PPAR gama adiposit farklılaşması, lipid metabolizması ve glukoz homeostazında görevli genlerin ekspresyonunu düzenler. PPAR gama aynı zamanda antiaterosklerotik etki lehine immun supressif fonksiyona da sahiptir. Bu çalışmalar birlikte ele alındığında PPAR'lar, obezite, diyabet ve KKH'ye karşı mücadelede umut verici yeni bir hedef olarak önerilmektedir