Hepatic Arginase - Nitric oxide imbalance: Impact of carcinogenesis and therapeutic effect of sodium channel blockage in an in vivo rat model

Metin Fikret GENÇ, Ayşe Burçin UYUMLU, Kadir BATÇIOĞLU, Recep BENTLİ, Battal YILDIRIM, Basri SATILMIŞ, Mustafa B. A. DJAMGOZ

Abstract

bjective: Nitric oxide synthase and arginaseare frequently antagonistic and interactive, althoughboth use L-arginine as common substrate. Their balanceis of potential functional importance. How the balancechanges in cancer is unknown. Increasing evidence suggeststhat progression of carcinomas involves functionalvoltage-gated sodium channel (VGSC) activity.Methods: The present study extended this study to liverand aimed to determine whether (i) DMBA carcinogenesiswould affect the activities of arginase and NOS and (ii) treatmentwith Na-channel blocker RS100642 would amelioratethe impact of the carcinogen on the arginase-NOS balance.Results: DMBA application significantly increased arginaseactivity and, correspondingly, the level of L-ornithineby 25–33%. In contrast, NOS activity decreased by 11%.Importantly, RS100642 treatment completely suppressedthe effect on arginase.Conclusion: It is concluded (i) that DMBA carcinogenesischanges the hepatic arginase-NOS balance, increasing theoverall dominance of arginase and (ii) that VGSC inhibitionhas a protective effect on liver.

Özet

Amaç: Arjinaz ve nitrik oksit sentaz, arjinini ortak substrat olarak kullanmalarına rağmen sıklıkla antagonist ve etkileşim halindedirler. Aralarındaki denge potansiyel olarak fonksiyonel öneme sahiptir. Bu dengenin kanserde nasıl değiştiği henüz bilinmemektedir. Artan kanıtlar fonksiyonel voltaj kapılı sodyum kanal (VGSC) aktivitesinin kanser gelişiminde yer aldığını göstermektedir.Metod: Bu çalışmada, karaciğerde (i) DMBA ile oluşturulan karsinojenezin arjinaz ve NOS aktivitelerini etkileyip etkilemediğinin (ii) RS100642 Na-kanal blokeri uygulanmasının arjinaz NOS dengesi üzerine karsinojen etkisini iyileştirip iyileştirmediğinin belirlenmesi amaçlandı.Bulgular: DMBA uygulanması, arjinaz aktivitesini ve bununla bağlantılı olarak L-ornitin düzeylerini (%25-33) anlamlı şekilde artırdı. Buna karşın, NOS aktivitesi %11 oranında azaldı. Önemli bir bulgu olarak, RS100642 uygulanması arjinaz üzerine olan karsinojen etkisini tamamen baskıladı.Sonuç: Sonuç olarak; (i)DMBA ile oluşturulan karsinojenez, hepatik arjinaz-NOS balansını arjinazın tümüyle baskın hale geleceği şekilde artırarak değiştirmektedir, (ii) VGSC inhibisyonu karaciğer üzerinde koruyucu etkiye sahiptir