Comparative In Vitro and In Vivo Evaluation of Fenofibric Acid as an Antihyperlipidemic Drug

Antihiperlipidemik İlaç Olarak Fenofibrik Asidin Karşılaştırmalı İn Vitro ve İn Vivo Değerlendirilmesi

Abstract

Objectives: Fenofibric acid (FA) is antihyperlipidemic agent and commercially available as a tablet formulation that weighs 840 mg for 105 mg ofactive substance. A new formulation with less inactive substance was developed as an alternative to the conventional formulation. The purpose ofthis study was to evaluate the dissolution and the relative bioavailability of the surface solid dispersion (SSD) and conventional formulations of FAby comparing them with the reference formulation in its commercial tablets. The in vitro-in vivo correlation among these tablet formulations wasalso evaluated.Materials and Methods: The dissolution study was performed in phosphate buffer pH 6.8 and biorelevant fasted state simulated intestinal fluid.Dissolution efficiency and mean dissolution time (MDT) were used to compare the dissolution profiles. The bioavailability study, using nine healthyvolunteers, was conducted based on a single-dose, fasted, randomized, crossover design. The in vivo performance was compared using thepharmacokinetic parameters Cmax, Tmax, AUC0-72, and AUC0-∞. A linear correlation model was tested using MDT and mean residence time (MRT).Results: The results indicated that there were significant differences in the dissolution performances but no significant differences among the meanCmax, Tmax, AUC0-72, or AUC0-∞ estimated from the SSD, conventional, and reference formulations. A poor correlation was found between MRT andMDT of the three formulations.Conclusion: The SSD formulation led to an instantaneous dissolution of the drug due to the presence of the polymer and the physical structure ofthe SSD. The conventional formulation could not achieve rapid dissolution despite its satisfying the requirement for immediate drug release dosageform. Both formulations could be considered bioequivalent with the reference. The in vitro dissolution behavior of FA using a single medium didnot reflect their in vivo properties in the fasted condition. There was no correlation between the in vitro dissolution and the in vivo bioavailability ofFA in this condition.

Özet

Amaç: Fenofibrik asit (FA) antihiperlipidemik bir ajandır ve 105 mg aktif madde içeren 840 mg ağırlığında bir tablet formülasyonu şeklinde ticari olarak temin edilebilir. Konvansiyonel formülasyona alternatif olarak inaktif madde miktarı daha az yeni bir formülasyon geliştirildi. Bu çalışmanın amacı, yüzey katı dispersiyonunun (SSD) ve konvansiyonel FA formülasyonlarının disolüsyonunu ve göreceli biyoyararlanımını ticari tabletlerindeki referans formülasyon ile karşılaştırmaktır. Bu tablet formülasyonları arasındaki in vitro-in vivo korelasyon da değerlendirildi. Gereç ve Yöntemler: Disolüsyon deneyleri fosfat tamponu pH 6,8 ve açlık durumu yapay bağırsak sıvısı içinde yapıldı. Disolüsyon profillerini karşılaştırmak için disolüsyon verimliliği ve ortalama disolüsyon süresi (MDT) kullanıldı. Dokuz sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilen biyoyararlanım çalışması, tek doz, aç karna, randomize, çapraz bir tasarım kullanılarak gerçekleştirildi. In vivo performans, Cmax, Tmax, AUC0-72 ve AUC0- ∞ farmakokinetik parametreleri kullanılarak karşılaştırıldı. MDT ve ortalama kalış süresi (MRT) kullanılarak doğrusal korelasyon modeli test edilmiştir. Bulgular: Sonuçlar, çözünme performanslarında önemli farklılıklar olduğunu, ancak SSD, geleneksel ve referans formülasyonlardan tahmin edilen ortalama Cmax, Tmax, AUC0-72 veya AUC0-∞ arasında önemli farklılıklar olmadığını gösterdi. Üç formülasyonun MRT ve MDT değerleri arasında zayıf bir korelasyon bulundu. Sonuç: SSD formülasyonu, polimerin varlığı ve SSD’nin fiziki yapısı nedeniyle ilacın ani disolüsyonuna yol açtı. Konvansiyonel formülasyon, hızlı salım dozaj formu gereksinimini karşılamasına rağmen disolüsyonu hızlı olmadı. Her iki formülasyon da referansın biyoeşdeğeri olarak değerlendirilebilir.FA’nın bir ortamdaki in vitro disolüsyon profili, açlık durumunda in vivo özelliklerini yansıtmamıştır. Bu durumda fenofibrik asidin in vitro disolüsyonu ile in vivo biyoyararlanımı arasında korelasyon yoktu.