Chromosomal Microarray Analysis in Turkish Patients with Unexplained Developmental Delay and Intellectual Developmental Disorders

Açıklanamayan Gelişimsel Geriliği ve Zihinsel Yetersizliği Olan Türk Hastalarda Kromozomal Mikroarray Analizi

Engin ATLI, Işık GÖRKER, Sinem YALÇINTEPE, Çisem AKURUT, Hakan GÜRKAN, Emine İkbal ATLI, Leyla BOZATLI, Mengühan ARAZ ALTAY, Yasemin ÖZEN, Damla EKER, Selma DEMİR

Abstract

Introduction: Aneuploids, copy number variations (CNVs), and singlenucleotide variants in specific genes are the main genetic causes ofdevelopmental delay (DD) and intellectual disability disorder (IDD).These genetic changes can be detected using chromosome analysis,chromosomal microarray (CMA), and next-generation DNA sequencingtechniques. Therefore; In this study, we aimed to investigate theimportance of CMA in determining the genomic etiology of unexplainedDD and IDD in 123 patients.Method: For 123 patients, chromosome analysis, DNA fragment analysisand microarray were performed. Conventional G-band karyotypeanalysis from peripheral blood was performed as part of the initialscreening tests. FMR1 gene CGG repeat number and methylationanalysis were carried out to exclude fragile X syndrome.Results: CMA analysis was performed in 123 unexplained IDD/DDpatients with normal karyotypes and fragile X screening, which wereevaluated by conventional cytogenetics. Forty-four CNVs were detectedin 39 (39/123=31.7%) patients. Twelve CNV variant of unknownsignificance (VUS) (9.75%) patients and 7 CNV benign (5.69%) patientswere reported. In 6 patients, one or more pathogenic CNVs weredetermined. Therefore, the diagnostic efficiency of CMA was found tobe 31.7% (39/123).Conclusion: Today, genetic analysis is still not part of the routine in theevaluation of IDD patients who present to psychiatry clinics. A geneticdiagnosis from CMA can eliminate genetic question marks and thusalter the clinical management of patients. Approximately one-thirdof the positive CMA findings are clinically intervenable. However, theemergence of CNVs as important risk factors for multiple disordersincreases the need for individuals with comorbid neurodevelopmentalconditions to be the priority where the CMA test is recommended.

Özet

Amaç: Aneuploidiler, kopya numarası varyasyonları (CNV’ler) ve spesifik genlerdeki tek nükleotid varyantları, gelişim geriliği (GG) ve entellektüel yetersizliğin (EY) ana genetik nedenleridir. Bu genetik değişiklikler, kromozom analizi, kromozomal mikro dizin (KMD) ve yeni nesil DNA dizilim teknikleri kullanılarak tespit edilebilir. Bu nedenle; bu çalışmada, 123 hastada açıklanamayan GG ve EY’in genomik etiyolojisinin belirlenmesinde KMA’nın önemini anlamayı amaçladık. Yöntem: 123 hastaya kromozom analizi, DNA fragment analizi ve kromozomal mikro dizin analizi yapıldı. Periferik kandan konvansiyonel G-bant, karyotip analizi, ilk tarama testlerinin bir parçası olarak yapıldı. FMR1 gen CGG tekrar sayısı ve metilasyon analizi, Fragjil X sendromunu dışlamak için yapıldı. Bulgular: Normal karyotipe sahip ve frajil X taraması normal olan 123 açıklanamayan EY/GG hastasında KMD analizi yapıldı. Kırk dört CNV, 39 (39/123=%31,7) hastada tespit edildi. On iki CNV önemi bilinmeyen varyant (VUS) (%9,75) hasta ve 7 CNV benign (%5,69) hasta rapor edildi. Altı hastada, bir veya daha fazla patojenik CNV belirlendi. Bu nedenle, KMD’nin tanısal etkinliği %31,7 olarak bulundu (39/123). Sonuç: Günümüzde genetik analiz, psikiyatri servislerine başvuran EY hastalarının değerlendirmesinde halen rutinin bir parçası değildir. KMD ile yapılan genetik bir tanı genetik soru işaretlerini ortadan kaldırabilir ve böylece hastaların klinik yönetimini değiştirebilir. Pozitif KMD bulguları olan hastaların yaklaşık üçte birine klinik olarak müdahale edilebilir. Bununla birlikte, CNV’lerin çoklu bozukluklar için önemli risk faktörleri olarak ortaya çıkması, komorbid nörogelişimsel koşullara sahip bireylerin KMD testinin önerildiği yerde önceliklendirilmesi gerekliliğini arttırmaktadır.