Fanconi DNA tamir yolu kullanarak endrometriozisli kadınlarda yumurtalık kanseri taraması

Screening for ovarian cancer in women with endometriosis by using Fanconi DNA repair pathway

Abstract

Cells from endometriotic foci sometimes exhibit genomic instability, which allows them to break chromosomes and behave as neoplastic cells. In order to achieve genomic instability, the cell has to tolerate DNA damage. Cells can achieve this by several mechanisms, including knocking out one of the 6 major DNA repair systems such as Fanconi anemia (FA) pathway. Fanconi anemia is a rare genetic disorder characterized by skeletal anomalies, progressive bone marrow failure, cancer susceptibility and cellular hypersensitivity to DNA cross-linking agents, such as mitomycin C and cisplatin.Seeking evidence of FA protein dysfunction in women with endometriosis, we screened ovarian surface epithelial cells from primary cultures established from 8 patients using cross-linker hypersensitivity assays. In chromosomal breakage assays, normal ovarian epithelial control cells were mitomycin C (MMC) resistant, but three of the eight samples (two with stage 4 endometriosis and one with stage 3 disease) were hypersensitive. Lymphocytes from all eight patients were MMC resistant. FANCD2 protein expression was reduced in these 3 cases. Ectopic expression of normal FANCD2 cDNA increased FANCD2 protein and induced MMC resistance in the three hypersensitive lines tested. Therefore, in some women with endometriosis tissue-restricted hypersensitivity to cross-linking agents is a frequent finding, and chromosomal breakage responses to MMC may be a sensitive screening strategy to identify women with endometriosis who may be at risk at risk of ovarian cancer because cytogenetic instability identified in this way may antedate the onset of carcinoma. Genetic or epigenetic events that result in tissue-specific FANCD2 gene suppression may represent a cause of this instability.

Özet

Endometriotik odaklardaki hücrelerde bazen genomik dengesizlikler saptanabilmekte; bu durum kromozomların kırılmasına ve neoplastik hücreler gibi davranmalarına neden olabilmektedir. Genomik dengesizliğe ulaşılabilmesi için hücrenin DNA bozukluklarını tolere edebilmesi gerekir. Hücreler bunu farklı birçok mekanizmayla başarabilirler: Bunlardan biri Fanconi anemi (FA) yolu gibi mevcut 6 DNA onarım sisteminden birini devre dışı bırakmaktır. Fanconi anemisi, ender bir genetik bozukluktur ve klinikte iskelet anomalileri, ilerleyici kemik iliği yetersizliği, kansere yatkınlık ve mitomisin-C ve sisplatin gibi DNA çapraz bağlayıcı ajanlara karşı hücresel aşırı duyarlılık şeklinde kendini gösterir.Endometriozisi olan kadınlarda FA protein disfonksiyonuna dair araştırmalar yapılırken, 8 hastada -primer kültürlerinde çapraz bağlayıcı hipersensitivite testleri kullanarak- over yüzeyi epitelial hücreleri taranmıştır. Kromozomal kırılma testlerinde, sağlıklı ovaryen epitelial kontrol hücreleri mitomisin-C'ye (MMC) dayanıklıydı. Ancak 8 örneğin 3'ünde (ikisi 4. evre ve biri 3. evre endometriozis idi) aşırı duyarlıydı. FANCD2 protein ekspresyonu bu üç hastada azalmıştı. 8 hastanın hepsinde lenfositler MMC'ye dayanıklıydı. Normal FANCD2 cDNA’nın ektoptik ekspresyonu, FANCD2 proteinini artmasına ve test edilen 3 hipersensitif seride MMC dayanıklılığının artmasına sebep oldu. Dolayısıyla, endometriozisi olan bazı kadınlarda çapraz- bağlayıcı ajanlara karşı aşırı duyarlılık sık görülen bir bulgudur. Ayrıca, over kanseri riski taşıyan endometriozisli kadınları belirlemek için MMC'ye kromozomal kırılma cevabı duyarlı bir tarama stratejisi olarak kullanılabilir; bu şekilde belirlenen sitogenetik tutarsızlıklar kanser başlangıcına işaret edebilir. Doku spesifik FANCD2 gen baskılanması ile sonuçlanan genetik veya epigenetik olaylar bu tipteki bir tutarsızlığın sebebi olarak görülebilir.