Alzheimer hastalığı'nın moleküler genetiği

Abstract

Alzheimer's Disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder that leads to dementia in the elderly. Besides environmental factors, age is the most common and effective risk factor for AD development. In more than 90 per cent of cases AD develops after the age of 65 years (late-onset AD, LOAD) the majority being sporadic. But there is enough of evidence that AD has a genetic etiology. The molecular mechanism that leads to AD is yet unclear, but, to date three genes are identified that when mutated cause autosomal dominant early-onset AD (EOAD). These are β-Amyloid Precursor Protein (APP), Presenilin 1 (PSEN1) and Presenilin 2 (PSEN2). In addition, more than 100 genes have been associated with LOAD, as risk factors. However, only the E4 allele of the Apolipoprotein E gene (APOE) is accepted as the single most common genetic determinant of susceptibility to AD. Many researchers have attempted to find chromosomal locations either by linkage or by association studies. Full genome screens revealed many different loci on different chromosomes, but only some of them yielded positive results in at least three independent studies. The association of genes other than APP, PSENs and APOE with AD needs further investigation in different populations.

Özet

Nörodejeneratif bir hastalık olan Alzheimer hastalığı (AH) yaşlılarda en sık görülen demans tipidir. Çevresel etkenlerin yanı sıra, ileri yaş AH için bilinen en etkili risk faktörüdür. Olguların yüzde 90’ı 65 yaşın üzerinde ve sporadik olarak ortaya çıkar (Geç-Başlangıçlı AH, GBAH). Ancak hastalığın etiyolojisinde genetik faktörlerin etken olduğuna dair yeterince kanıt vardır. Bugüne kadar mutasyona uğradıklarında otozomal baskın seyreden, erken-başlangıçlı AH’ye (EBAH) neden olan üç gen tanımlanmıştır; β-Amiloid Prekörsır Protein (APP), Presenilin 1 (PSEN1) ve Presenilin 2 (PSEN2). Bunun yanı sıra, asosiyasyon analizleri yüzden fazla genin GBAH için risk faktörü oluşturduğunu göstermiştir. Ancak Apolipoprotein E geninin (APOE) E4 aleli günümüzde kesin kabul gören yegane risk faktörüdür. Birçok araştırmacı bağlantı ya da asosiyasyon analizleri ile AH bağlantılı kromozomal lokasyonlar bulmaya çalışmıştır. Tüm genom taramaları birçok değişik bölgeyi göstermiş olsa da, sadece birkaç bölge en az üç çalışmada da pozitif sonuç vermiştir. APP, PSEN ve APOE dışındaki diğer genlerin AH ile bağlantısının değişik toplumlarda da araştırılması gerekmektedir.