Inhibition profiles and molecular docking studies of antiproliferative agents against aldose reductase enzyme

Antiproliferatif ajanların aldoz redüktaz enzimine karşı inhibisyon profilleri ve moleküler docking çalışmaları

Abstract

Inhibition of Aldose Reductase (AR) is very important in terms of preventing many diabetic complications such as retinopathy, neuropathy, and cataract. In this study, inhibition effects of some antiproliferative agents, which have been shown to have many biological activities besides their anticancer properties, on the AR enzyme, which is a diabetes-related enzyme, were investigated. Biochanin A compound with an IC50 value of 4.44 µM showed the best inhibition effect. IC50 values of Rhein, Betulinic acid, Sanguinarine chloride, Budesonide, Plumbagin and 2-Methoxyestradiol compounds were calculated as 7.87 µM, 7.45 µM, 19.25 µM, 21.00 µM, 28.87 µM and 38.5 µM, respectively. Molecular docking studies have also been conducted to elucidate the inhibition mechanisms of the compounds whose in vitro inhibition effects have been investigated, and the free binding energies of enzyme-inhibitor complexes have been calculated with the Molecular Mechanics Generalized Born Surface Area (MM-GBSA). Both experimental data and computer-aided calculations have revealed that the compounds studied are very important drug candidates aimed at preventing diabetic complications.

Özet

Aldoz Redüktaz (AR)’ın inhibisyonu, retinopati, nöropati, katarakt gibi birçok diyabetik komplikasyonun önlenmesi açısından oldukça önemlidir. Bu çalışmada, antikanser özelliklerinin yanı sıra birçok biyolojik aktiviteye sahip oldukları gösterilen bazı antiproliferative ajanların diyabet ilişkili bir enzim olan AR enzimi üzerine inhibisyon etkileri araştırılmıştır. En iyi inhibisyon etkisini IC50 değeri 4.44 µM olarak bulunan Biochanin A bileşiği göstermiştir. Rhein, Betulinic acid, Sanguinarine chloride, Budesonide, Plumbagin ve 2-Methoxyestradiol bileşiklerinin IC50 değerleri, sırasıyla, 7.87 µM, 7.45 µM, 19.25 µM, 21.00 µM, 28.87 µM ve 38.5 µM olarak hesaplanmıştır. In vitro inhibisyon etkileri incelenen bileşiklerin inhibisyon mekanizmalarını aydınlatmak amacıyla moleküler docking çalışmaları da yapılmış ve enzim-inhibitör komplekslerinin, Molecular Mechanics Generalized Born Surface Area (MM-GBSA) ile serbest bağlanma enerjileri hesaplanmıştır. Hem deneysel veriler hem de yapılan bilgisayar destekli hesaplamalar çalışılan bileşiklerin diyabetik komplikasyonların önlenmesini hedefleyen çok önemli birer ilaç adayı olduklarını ortaya koymuştur.