Acute Effect of Rosuvastatin on Left Ventricular Myocyte Calcium and Potassium Ion Channels

Rosuvastatinin Sol Ventrikül Miyosit Kalsiyum ve Potasyum İyon Kanalları Üzerine Akut Etkisi

Abstract

Objective: Statins are widely used to lower plasma cholesterol levels due to their inhibitory effect on 3-hydoxy-3 methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase activity which is central in cholesterol synthesis. Some pleiotropic properties of statins such as antiinflammatory, antioxidative, and antithrombotic as well as cardiovascular protective effects have been suggested. However, the direct actions of rosuvastatin which is a third generation synthetic statin on electrical activity of ventricular myocytes are still unknown. Materials and Methods: Ventricular myocytes isolated from rat hearts were used in this study. Action potentials (AP) were obtained with 1 Hz frequency stimuli using the current clamping mode of patch-clamp amplifier. Potassium and calcium currents were recorded using whole-cell configuration. Results: Rosuvastatin (1-10 μM) prolonged AP repolarization duration in a dose-dependent manner (n=15-16, respectively). For repolarizing currents rosuvastatin resulted in 14.57% and 17.75% (n=10) decrease in L-type calcium current (ICaL) while the extent of decrease in transientoutward potassium current (Ito) was 8.28% and 27.59% (n=10) respectively. Steady-state K+ current (Iss) did not change significantly. Moreover, inactivation time constants of both currents were analyzed and rosuvastatin decreased the slow component of Ito currents significantly, whereas it didn’t influence the inactivation time constants of ICaL. Conclusion: Although rosuvastatin reduced the amplitude of both Ito and ICaL currents that play contradictory roles during repolarization of AP, the duration was significantly prolonged. It is likely that the suppression of Ito surmount the opposite effect of ICaL reduction and prolongs the repolarization of AP.

Özet

Amaç: Statinler, kolesterol sentezinde merkezi rol oynayan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A(HMG-CoA) redüktaz aktivitesi üzerindeki inhibitör etkileri nedeniyle plazma kolesterol seviyelerinidüşürmek için yaygın olarak kullanılmaktadır. Statinlerin, antienflamatuar, antioksidatif,antitrombotik ve antiaritmik etkiler olmak üzere bazı pleiotrofik özellikleri de önerilmiştir. Bununlabirlikte, üçüncü jenerasyon sentetik bir statin olan rosuvastatinin ventriküler miyositlerin elektrikselaktivitesi üzerindeki doğrudan etkileri hala bilinmemektedir.Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada 3 aylık erkek wistar türü sıçan kalplerinden izole edilenventriküler miyositler kullanıldı. Patch clamp amplifikatörünün akım kenetleme modu kullanılarak 1Hz frekans uyaranlarıyla aksiyon potansiyelleri (AP) elde edildi. Potasyum ve kalsiyum akımları,tüm hücre konfigürasyonu kullanılarak kaydedildi.Bulgular: Rosuvastatinin (1-10 μM) AP repolarizasyon süresini doza bağımlı bir şekilde uzattığıgözlendi (n=15-16, sırasıyla). Repolarize edici akımlar için rosuvastatinin, L tipi kalsiyum akımlarını(ICaL) %14.57 ve %17.75 azalmayla sonuçlanırken (n=10), geçici-dışa doğru potasyum akımındaki(Ito) azalma sırasıyla %8.28 ve %27.59 idi (n=10). Kararlı durum K+akımı (Iss) önemli ölçüdedeğişmedi. Ayrıca, her iki akımın inaktivasyon zamanı sabitleri analiz edildi ve rosuvastatinin, Itoakımlarının yavaş bileşenini önemli ölçüde azalttı, buna karşın ICaL'nin inaktivasyon zamansabitlerini etkilemedi.Sonuç: Rosuvastatinin, AP'nin repolarizasyonu sırasında rol oynayan fakat süre üzerinde zıtetkileri olan Ito ve ICaL akımlarının genliği azaltmasına rağmen, süre anlamlı olarak uzamıştır. Budurumda Ito'daki azalmanın, ICaL’deki azalmanın AP süresi üzerindeki karşıt etkisini baskıladığı verepolarizasyon süresini uzattığı söylenebilir.