Metastasis in Bovine Theileriosis

Önder DÜZLÜ, Alparslan YILDIRIM, Abdullah İNCİ, Ahmet YAVUZ, Zuhal BİŞKİN

Abstract

Tick transmitted-Theileria species cause infections in domestic and wild ruminants and also in equides. Theileria annulata and T. parva cause lymph proliferative severe disease with high morbidity, mortality in susceptible European cattle breeds whereas mild infections occur in the indigenous breeds. Considerable economic losses have been reported due to cattle theileriosis in the endemic areas. The main characters of the diseases are lymphoid transformation and proliferations of schizont- infected monocytes and lymphocytes. The disease is resembled to cancer by these characters. The spreading of cancer cells in a tissue towards to other tissues via blood-lymph vessels is called "metastasis". Metastasis term is generally used for cancer cells. However recently this term has been also used in bovine theileriosis. Theileria schizont-transformed cells are immortalized, metastatic and express a number of metalloproteinases (MMPs) including MMP9 which they secrete likely in cancer cells. There are 7 host MMPs activities in Theileria infections. The most effective matrix metalloproteinase among these is MMP9. This has important implications for explaining a number of pathological features of theileriosis in cattle. On the other hand, Theileria parasites have antigenic diversity in the all-developing stages. The stages of sporozoite, schizont and merozoite are infective forms for the final host (e.g. cattle) whereas the piroplasm stage is infective form for only intermediate host (e.g. vector tick). During the schizogony stage, Theileria parasites affect the signaling way of the infected host cell and cause the transformation of the cell or the inhibition of apoptosis of the cell or releasing of the parasite (macroschizont) out of the host cell by itself with the just adverse effect. The schizont-infected cells reach to unlimited cell proliferations and also to the immortality level by the way. Host MMPs induced by the parasite mediate the metastasis of Theileria macroschizont-infected host cells. The metastasis of cattle theileriosis involves some stages consecutively. These are: I) Theileria schizonts affect the signaling way of the host cell. II) Transformation of the schizont-infected cell due to affect of the signaling way. III) Primarily inhibition of the apoptosis of the transformed cell and then to be forced to apoptosis. IV) The schizont-infected host cell acts towards to the other host cell for metastasis. In this review, the mechanism of the metastasis in cattle theileriosis has been pointed out.

Özet

Vektör keneler ile nakledilen Theileria türleri, evcil ve yabani ruminantlar ile equidelerde enfeksiyon oluştururlar. Theileria parva ve T. annulata Avrupa kökenli duyarlı sığırlarda yüksek morbidite ve mortalite ile seyreden lenfoproliferatif karakterde hastalığa neden olurken diğer türler daha hafif enfeksiyon oluştururlar. Endemik bölgelerde sığır theileriosis'i nedeniyle büyük ekonomik kayıplar görülür. Hastalığın başlıca karakteri, lenfoproliferasyon ve hücre transformasyonudur. Hastalık bu özelliği ile kansere benzetilir. Kanserli hücreler, bulundukları doku dışında doğrudan veya kan-lenf damarlarıyla başka bölgelere yayılabilirler ki, bu olaya "metastaz" denir. Daha çok kanser hücreleri için kullanılan bu terim, son zamanlarda kanser hücreleri gibi davrandığı sanılan Theileriosis için de kullanılmaktadır. Tıpkı kanser hücrelerinin metastaz ve invazyonunda rol oynayan Matrix Metalloproteinazların (MMPs) Theileria şizontları ile enfekte lenfoid hücrelerde de bulunduğunun ve aynı şekilde rol oynadığının saptanmasıyla theileriosis'in de metastazik davranışlar sergileyebileceği düşünülmüştür. Theileria enfeksiyonlarında 7 adet konak matriks metalloprotein aktivitesi bulunur. Bunlardan en büyük aktiviteyi MMP9 geni ile sentezlenen MMP9 sağlar. Bu durum, sığır theileriosisinde patolojik özelliklerin açıklanmasında önemli bir etkiye sahiptir. Diğer yandan Theileria gelişiminin bütün evrelerinde antijenik farklılığa sahiptir. Theileria türlerinin sporozoit, şizont ve merozoit gelişme dönemleri son konak (sığır gibi) için enfektif iken piroplazmik gelişme dönemi sadece ara konak (vektör kene) için enfektiftir. Şizogoni evresinde, Theileria makroşizontları konak hücrede hücre içi sinyalleri etkileyerek enfekte konak hücresinin transformasyonuna ya da apoptozisin baskılanmasına veya tam tersine aktive ederek parazitin kendisinin hücre dışına bırakılmasını sağlayabilirler. Bu sayede parazit, kontrol dışı çoğalma ve ölümsüzleşme olarak da nitelendirilen yaşam süresinin uzamasını gerçekleştirebilir. Parazit tarafından uyarılan konak MMP'leri Theileria makroşizontlarıyla enfekte konak hücrelerinin metastazına aracılık yapar. Sığır theileriosis'inde metastaz için sırasıyla bazı olayların gerçekleşmesi gerekir. Bunlar: i) Parazitin konak hücre sinyal yollarını etkilemesi, ii) sinyal yollarının etkilenmesi sonucu enfekte hücrenin transformasyona uğraması, iii) transformasyona uğrayan konak hücrede önce apoptozisin inhibe edilmesi ancak sonrasında apoptozise zorlanması ve iv) enfekte konak hücrenin metastaz yapacağı diğer konak hücreyi etkilemesidir. Bu derlemede sığır theileriosis'inde görülen bu mekanizmalar anlatılmaya çalışılmıştır.