Preparation and Evaluation of Inflammation Targeted Nano-micellar Formulation of Celecoxib

Celecoxib’in İnflamasyon Bölgesini Hedefleyen Nano Formülasyonunun Hazırlanması ve Değerlendirilmesi

Handan ANKARALI, Zehra ESKANDARI, Ahmet Serdar KOZANOĞLU, Abdurrahim KOÇYİĞİT, Hümeyra Nur KALELİ, Şerife Evrim KEPEKÇİ TEKKELİ, Fatemeh BAHADORİ, Ayşe Şeyma BÜYÜK

Abstract

Objective: Celecoxib (CLX), brand named Celebrex, which belongs to non-steroidal anti-inflammatory drugs family, selectively inhibits the cytokine related cyclooxygenase-2 isoenzyme and thus, possesses less gastrointestinal side effects, have shown to cause stroke, myocard infarction and even death in some cases. In this study we aimed to target inflammation site using CLX uploaded nano-micelles (nano-CLX) made of poly (lactic-co-glycolic) acid (PLGA) to protect other tissues from its side effects.Methods: CLX was physically entrapped in PLGA micelles using w/o/w emulsion method, resulted in obtaining mono-dispersed particles with 112 nm size. 50 mg PLGA was able to carry 50 mg CLX in 20 mL (2.5 mg/mL) with encapsulation efficiency of 85%. Rheumatoid arthritis model was achieved by injection of complete Freund’s Adjuvant to the hint paw of Wistar rats. Infected groups received oral Celebrex, intravenous (i.v.) Celebrex and nano-CLX. Each group was compared with a healthy control group receiving the drug via the same routes. The obtained serums and the hint paw sizes were studied for 6 hours in 3 time periods.Results: Prostaglandin E2 and tumor necrosis factor-α levels were found to be decreased for longer time period by application of nanoCLX compared to oral and i.v. Celebrex. Interleukin-1 (IL-1) and IL-6 levels showed a dramatic decrease at orally administered Celebrex groups, showing the accumulation of these pro-inflammatory factorsat inflammation area. Conclusion: Based on the hypothesis that the ratio of blood parameters is inversely proportional to accumulation at inflammation site, thus, our nano-formulation is targeted to the tissues in thesystemic blood flow and have a better selective inhibition.

Özet

Amaç: Non steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar ailesine ait Celebrex markalı Celecoxib (CLX), selektif olarak sitokine bağlı siklooksijenaz-2 izoenzimini inhibe eder ve böylece daha az gastrointestinal yan etkilere sebep olur, fakat yan etki olarak inme, miyokard enfarktüsüne ve hatta bazı durumlarda ölüme neden olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada, diğer dokuları bu ilacın yan etkilerinden korumak için poli (laktik-ko-glikolik) asitten (PLGA) oluşan CLX yüklenen nano-miselleri (nano-CLX) kullanarak inflamasyon bölgesini hedef almak amaçlanmıştır. Yöntemler: CLX, w/o/w emülsiyon yöntemi kullanılarak PLGA misellerinde fiziksel olarak tuzağa düşürülmüş ve 112 nm büyüklüğünde tek boyutlu partiküller elde edilmiştir. 50 mg PLGA, 50 mg CLX’i %85’i taşıma verimliliği ile 20 mL (2,5 mg/mL) içinde taşıyabilmiştir. Romatoid artrit modeli, Wistar sıçanların avuç içlerine “Freund Adjuvanı”nın enjeksiyonu ile sağlanmıştır. Enfekte olmuş gruplar oral Celebrex, intravenöz (i.v.) Celebrex ve nano-CLX ile tedavi edilmeye çalışılmıştır. Her grup, aynı uygulamayı kullanarak ilacı alan sağlıklı bir kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Elde edilen serum örnekleri ve avuç içi boyutları 6 saat içinde 3 aralıkta incelenmiştir. Bulgular: Nano-CLX uygulaması oral ve i.v. Celebrex’e nazaran daha uzun süre prostaglandin E2 ve tümör nekroz faktörü-α değererini düşürmeyi başarmıştır. İnterlökin-1 (IL-1) ve IL-6 seviyeleri, oral yoldan verilen Celebrex gruplarında, dramatik bir düşüş göstermiştir. Bu veri bu pro-enflamatuvar faktörlerin enflamasyon alanında birikimini gösteremektedir. Sonuç: Enflamasyon parametrelerinin kandaki oranının, inflamasyon bölgesinde birikimiyle ters orantılı olduğu hipotezine dayanarak, nano formülasyonumuzun sistemik kan akışında, inflamasyon dokularını hedeflendiği ve daha iyi selektif bir inhibisyona sahip olduğu kanıtlanmıştır.