arfarin Direnci CYP2C9*2 ve CYP2C9*3 Varyasyonlarıyla İlişkili Olabilir

The Relationship Between Warfarin Resistance and CYP2C9*2 and CYP2C9*3 Variatıons

Abstract

Amaç: Varfarin, dünyada en yaygın kullanılan antikoagülanlardan biridir. Bazı hastalar, uluslararası normalize oranlarını (INR) terapötik aralığa getirmek için günde 15 mg’dan fazla varfarine ihtiyaç duyar. Bu durum, varfarin direnci (VD) olarak bilinir. VD, varfarin metabolizmasında rol oynayan enzim eksiklikleri ile ilişkili olabilir. İlaç metabolizması ile ilgili en önemli enzimlerden biri sitokrom P450, aile 2, alt aile C, üye 9’dur (CYP2C9). Bu nedenle bu çalışmada, VD ile CYP2C9 varyasyonları arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: VD olan hastaları bulabilmek için en az 6 ay varfarin kullanan 650 hasta tarandı. Daha sonra hastalar içerisinden INR değerlerine göre 2 grup oluşturmak için hasta seçimi yapıldı. Günde 15 mg varfarin kullanmasına rağmen INR düzeyi terapötik aralığa gelmeyen (<2) 30 kişi ilaca yanıt vermeyen gruba, düşük doz varfarin kullanarak INR düzeyleri terapötik aralığa (2-3) gelen ve tüm hastalar arasından rastgele seçilen 30 hasta ise tedaviye yanıt veren gruba dahil edildi. Periferik kandan genomik DNA izole edildikten sonra, CYP2C9*2 ve CYP2C9*3 varyasyonları gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (GZ-PZR) kullanılarak araştırıldı. Sonuçlar istatistiksel olarak değerlendirildi. Bulgular: Tedaviye yanıt veren grupta CYP2C9*3 heterozigot genotipinin (%33.3), tedaviye yanıt vermeyen grupta ise yabani tip genotipin istatistiksel olarak yüksek olduğu (%90) belirlendi (p<0,05). Ek olarak, tedaviye yanıt veren grupta CYP2C9*2 T alleli (%18.3) ve CYP2C9*3 C alleli (%16,7) istatistiksel olarak yüksek bulundu (p<0,05). Sonuç: Hastalarda CYP2C9 aktivitesinde azalmaya neden olan gen varyasyonları varsa, bunlar zayıf metabolize ediciler olarak adlandırılır. Bu kişiler, varfarini daha yavaş metabolize ederler ve terapötik INR değerlerine ulaşmak için daha küçük dozlarda ilaca ihtiyaç duyarlar. Bu nedenle hastaların genotipine bağlı olarak varfarin dozunun ayarlanması mümkündür.

Özet

Objective: Warfarin is one of the most widely used anticoagulants worldwide. Some patients need >15 mg/day of warfarin to get their therapeutic international normalized ratio (INR). This condition is known as warfarin resistance (WR). WR is related to enzyme deficiencies, which play a role in warfarin metabolism. One of the most important enzyme-related drug metabolism is the cytochrome P450, family 2, subfamily C, member 9 (CYP2C9). Therefore, this study aimed to investigate the relationship between CYP2C9 variations and WR. Methods: To find patients with WR, 650 patients who used warfarin for at least 6 months were screened. Then, patients were grouped into two according to the INR values, wherein 30 patients with INR levels not reaching the therapeutic range (<2) despite using 15 mg of warfarin per day were included in the non-responder group and 30 randomly selected patients who received low-dose warfarin, whose INR levels were within the therapeutic range (2-3), were included in the responder group. After the genomic deoxyribonucleic acid isolation from the peripheral blood, CYP2C9*2 and CYP2C9*3 variations were investigated using the real-time polymerase chain reaction. Results were statistically evaluated. Results: Heterozygous genotype of CYP2C9*3 was statistically high in responders (33.3%), whereas the wild-type genotype was statistically high in nonresponders (90%) (p<0.05). In addition, the T allele of CYP2C9*2 (18.3%) and the C allele of CYP2C9*3 (16.7%) were statistically high in responders (p<0.05). Conclusion: Patients with gene variations that reduced the CYP2C9 activity are termed poor metabolizers. These individuals metabolize warfarin more slowly and require smaller doses of the drug to reach the therapeutic INR values. Therefore, adjusting the warfarin dose is possible depending on the genotype of patients.