FXII 5'UTR 46C>T polimorfizmi ile FXII aktivitesi ve trombotik hastalık riskinin ilişkisi

Association of FXII 5’UTR 46C>T polymorphism with FXII activity and risk of thrombotic disease

Abstract

Objective: Thrombotic diseases are caused by genetic and environmental factors. There are a number of well-characterized genetic defects that lead to increased risk of thrombosis. Results from previous studies have indicated that FXII is involved in the pathogenesis of thrombophilic diseases. However, the results in this regard are highly controversial. One of the most important determinants of Plasma FXII level is 46CgT polymorphism in the FXII gene. In the present study, the risk of thrombophilic diseases related to this polymorphism was investigated in a case-control study. Material and Methods: One hundred and sixty subjects were studied: 120 patients diagnosed with thrombophilia (96 venous thromboembolism, 24 arterial thrombosis), and 40 age-gender-matched controls. For each subject, FXII activity level was measured by a one-step clotting assay with FXII-deficient plasma, and 46CaT polymorphism was genotyped using a restriction fragment length polymorphism (RFLP) method. Results: In this study, the previous observation that individuals with different genotypes for the 46 CaT polymorphism show significant differences in FXII activity levels was confirmed. Most importantly, FXII activity ’68% was associated with an increased risk of venous thrombosis with an adjusted odds ratio (OR) of 4.7 (95% confidence interval [CI]: 1.03-21.1, p=0.04). However, it was not a risk factor for arterial thrombosis with adjusted OR of 5 (95% CI: 0.91-27.1, p=0.09). In CT and TT genotype, the adjusted ORs were 2 (95% CI: 0.9-4.4, p=0.11) and 2.3 (95% CI: 0.45-11, p=0.48), respectively, for patients with venous thrombosis compared with the controls. Similarly, the adjusted ORs in arterial thrombosis were 1.2 (95% CI: 0.4-3.6, p=0.76) for CT and 1.8 (95% CI: 0.2-14.9, p=0.59) for TT genotype. Thus, we did not find any association of the mutated T allele in the heterozygous or homozygous state with an increased risk of venous or arterial thrombosis. Conclusion: Lower FXII activity is not a risk factor; rather, it simply represents a risk marker for thrombosis.

Özet

Amaç: Trombotik hastalIklar genetik ve çevresel faktörlerden kaynaklanmaktadIr. Yüksek tromboz riskine yol açan çok sayIda iyi karakterize edilmiş genetik defekt mevcuttur. Önceki çalIşmalardan elde edilen sonuçlarda, FXII’nin trombofilik hastalIklarIn patojenezinde yer aldIğI gösterilmiştir. Bununla birlikte, sonuçlar bu bakImdan oldukça tartIşmalIdIr. FXII genindeki 46CaT polimorfizmi FXII aktivite düzeylerini etkileyen faktörlerden birisidir. Mevcut çalIşma kapsamInda, bu polimor- fizm ile ilişkili trombofilik hastalIklar riski bir vaka kontrol çalIşmasInda araştIrIlmIştIr. Yöntem ve Gereçler: Yüz altmIş denek incelenmiştir: 120 hastaya trombofili (96’sI tromboembolizm, 24’ü arteriyel tromboz) tanIsI konmuş olup 40 hasta yaş ve cinsiyet açIsIndan eşleştirilmiştir. Her bir denek için, FXII aktivite düzeyi, FXII’den yoksun plazma ile tek adImlI pIhtIlaşma testi kullanarak ölçülmüş ve 46CaT polimorfizmi, (RFLP) yöntemi ile genotiplenmiştir. Bulgular: 46 CaT polimorfizmi için farklI genotipleri olan bireylerin FXII aktivite düzeylerinde anlamlI farklIlIklar sergilediğine dair önceki gözlem, bu çalIşmada doğrulanmIştIr. Daha da önemlisi, ’%68 olan FXII aktivitesi, 4.7 ayarlanmIş risk oranI (OR) ile venöz tromboza yönelik yüksek risk ile ilişkilendirilmiştir (%95 güven aralIğI [CI]: 1.03-21.1, p=0.04). Ancak bu, 5 ayarlanmIş OR ile arteriyel tromboza yönelik bir risk faktörü değildir (%95 CI: 0.91-27.1, p=0.09). Ct ve TT genotipte, ayarlanmIş OR değerleri, kont- rollere kIyasla venöz trombozlu hastalar için sIrasIyla 2 (%95 CI: 0.9-4.4, p=0.11) ve 2.3 (%95 CI: 0.45-11, p=0.48) idi. Benzer şekilde, arteriyel trombozda ayarlanmIş OR değerleri CT genotip için 1.2 (%95 CI: 0.4 - 3.6, p=0.76) ve TT genotip için 1.8 (%95 CI: 0.2-14.9, p=0.59) idi. Böylelikle, heterozigot veya homozigot halde mutasyona uğramIş T aleli ile venöz ya da arteriyel tromboza ilişkin yüksek risk arasInda herhangi bir ilişki tespit edilmemiştir. Sonuç: Düşük FXII aktivitesi bir risk faktörü olmamakla birlikte, yalnIzca tromboza yönelik bir risk göstergesini temsil etmektedir.