Sağlam Tasarım Yöntemine Dayalı Minosiklin Hidroklorür Kontrollü Salınımlı Mikrokürelerin Hazırlanma Sürecinin Optimizasyonu

Minocycline Hydrochloride Controlled-release Microsphere Preparation Process Optimization Based on the Robust Design Method

Abstract

Amaç: Bu çalışmanın amacı, kullanılan polimer türlerine bakılmaksızın sürekli olarak minosiklin hidroklorür mikroküreleri sağlayabilen sağlam bir hazırlama yöntemi oluşturmaktır. Gereç ve Yöntemler: Minosiklin hidroklorürün poli (D, L-laktit-ko-glikolid) (PLGA) mikroküreleri için işlem parametrelerini optimize etmek için Taguchi’nin Güçlü Deneysel Tasarım metodolojisi kullanılmıştır. Deneysel tasarımda yedi faktör yani hazırlama yöntemi, sulu fazın pH’si, sulu fazın hacmi, diklorometan hacmi, dönüş hızı, sıcaklık ve polivinil alkol miktarı kontrol edilebilir faktörler olarak kabul edilmiştir ve laktit/glikolid oranını değiştiren PLGA türleri, işlem parametrelerinin optimizasyonu için kontrol edilemeyen (gürültü) bir faktör varsayılmıştır. L18 ortogonal dizisine (L18 OA) göre, her PLGA tipi için 18 deneysel çalışma gerçekleştirilmiştir. Bulgular: PLGA tipine bakılmaksızın, yağda-katı-suda (K/Y/S) çözücü buharlaştırma yöntemiyle hazırlanan mikroküreler, yardımcı çözücü yöntemine göre çok daha yüksek kapsülleme verimliliğine ve daha hızlı ilaç salımına sahiptir. Hazırlama yöntemleri, sulu fazın pH’si ve sulu fazın hacmi, kapsülleme verimliliği üzerinde en çok etkileyen parametreler olarak belirlenmiştir. Doğrulama deneyi, oranınınbaşlangıç oranına göre 5,76 db arttığını göstermiştir. Minosiklin salınımı en hızlı PLGA (50:50) mikroküreler, ardından PLGA (75:25) ve PLGA (85:15) ile olmuştur. Sonuç: Değerlendirmede seçilen faktörler arasındaki etkileşimin göz ardı edilmesine rağmen, Taguchi’nin Güçlü Deneysel Tasarım metodolojisine dayalı deneyin ortogonal dizi tasarımı, minosiklin hidroklorürün PLGA mikroküreleri için proses parametrelerini optimize etmek için yeterli bulunmuştur. Mikroküreler hazırlama yönteminin yağda katı suda (K/Y/S) kapsülleme verimliliğini etkileyen ana faktör olduğu keşfedilmiştir. (K/Y/S) yöntemiyle hazırlanan mikroküreler, yardımcı çözücü yöntemiyle hazırlanan mikrokürelere göre daha yüksek kapsülleme etkinliği ve daha hızlı ilaç salımı göstermiştir. pH ve sulu faz hacmi de kapsülleme verimliliği üzerinde etkili parametreler olarak bulunmuştur. Minosiklin salınımı en hızlı PLGA (50:50) mikroküreler ile olmuştur; ardından bu sıralamayı PLGA (75:25) ve PLGA (85:15) izlenmiştir. Mikrokürelerin hazırlanması için proses parametrelerinin optimizasyonuna sağlam deneysel tasarım başarıyla uygulanmıştır.

Özet

Objectives: The objective of the present study is to establish a robust preparation method that could steadily produce minocycline hydrochloride (MCH) microspheres regardless of used polymer types. Materials and Methods: Taguchi’s Robust Experimental Design methodology was employed to optimize the process parameters for MCH-loaded poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) microspheres. In the experimental design, seven controllable factors, i.e., preparation method, pH of the aqueous phase, volume of the aqueous phase, volume of dichloromethane, rotation speed, temperature, and amount of polyvinyl alcohol, were considered for the optimization of process parameters. PLGA types with different lactide/glycolide ratios were considered the uncontrollable (noise) factor. Based on the L18 orthogonal array, 18 experimental runs were conducted for each type of PLGA. The encapsulation efficiency (EE) and in vitro release rate were evaluated for all the prepared formulations. Results: Regardless of the PLGA type with different lactic/glycolic acid ratios, microspheres prepared via the solid-in-oil-in-water (S/O/W) method, showed a much higher EE and faster drug release than the microspheres prepared via the co-solvent method. Preparation methods, pH of the aqueous phase, and volume of the aqueous phase were the most influencing parameters on the EE. The confirmation experiment results indicated that the signal-to-noise ratio increased by 5.76 db from that of an initial condition. The release of minocycline was fastest with the PLGA (50:50) microspheres, followed by PLGA (75:25) and PLGA (85:15). Conclusion: Although the interaction between the selected factors in the evaluation was ignored, the orthogonal array design of the experiment based on Taguchi’s robust experimental design methodology was sufficient to optimize the process parameters for the PLGA microspheres of MCH. The S/O/W was the main factor affecting the EE. Microspheres prepared via the S/O/W method exhibited a higher EE and faster drug release than the microspheres prepared via co-solvent method. The pH and volume of the aqueous phase were also effective parameters on the EE. A robust experimental design has been successfully applied to the optimization of the process parameters for microsphere preparation.