Karaciğer metastazları olan nöroendokrin tümörlerde sistemik tedavi

Abstract

Neuroendocrine tumors, 1-2% of all malignancies, are relatively slow-growing neoplasms. The majority of neuroendocrine tumors belong to the World Health Organization Group 2 with well-differentiated endocrine carcinomas, but some tumors can be aggressive. The most common are gastroenteropancreatic-neuroendocrine tumors, followed by bronchopulmonary neuroendocrine tumors; less frequent locations are the ovaries, testis and hepatobiliary locations. They can be either non-functioning tumors with symptoms related to mass effects and malignant tumor disease or functioning tumors with specific hormones/neuropeptides autonomously secreted to induce specific clinical syndromes. Localized neuroendocrine tumors are less frequent than metastatic ones; in fact, up to 75% of patients with small bowel neuroendocrine tumors and 30-85% of pancreatic neuroendocrine tumors present with liver metastases either at the time of diagnosis or during the course of the disease. The predominant metastatic site is the liver, which is the best prognostic marker of survival regardless of the primary site. If surgical resection or interventional therapies of the hepatic tumor burden are not feasible, or if the metastases are not confined to the liver, systemic treatment remains the only option. None of the systemic therapies is liver-specific, but rather acts on all metastatic sites. The lack of prospective studies comparing different treatment modalities in homogeneous cohorts of patients makes the best treatment strategy poorly defined. Standard systemic therapy options are somatostatin analogues (octreotide and lanreotide), interferon α and chemotherapy. Somatostatin analogues not only control symptoms related to functioning tumors but tumor growth as well. Because of the studies challenging its efficacy, as well as the potential for side effects, the more widespread acceptance of interferon-α in the treatment of metastatic neuroendocrine tumors has been limited. Well-differentiated neuroendocrine tumors do not show high sensitivity to chemotherapy because of their low mitotic rates, high levels of antiapoptotic protein bcl-2 and increased expression of the multi-drug resistant gene. Traditional chemotherapeutic agents are streptozotocin in combination with 5-fluorouracil or doxorubicin, or to some extent dacarbazine. Temozolomide, capecitabine and oxaliplatin, as monoagents or in combination therapy, show efficacy in phase II trials. Patients with poorly differentiated neuroendocrine tumor, regardless of the primary tumor localization, are candidates for cisplatin and etoposide chemotherapy regimen. Peptide receptor radionuclide therapy is reported to be an effective treatment option for patients with good performance status and high somatostatin-receptor scintigraphy uptake as well as without major liver involvement. Basic fibroblast growth factor, vascular endothelial growth factor, platelet-derived growth factor, transforming growth factor alpha and beta, insulin-like growth factor type 1, epidermal growth factor, stem cell factor (c-kit), and corresponding receptors have been shown to be expressed in Neuroendocrine tumors. Current phase II-III clinical trials with molecular-targeted therapies revealed promising agents such as everolimus (RAD001), an oral mTOR inhibitor, and sunitinib malate (SU-11248), an oral multitargeted tyrosine kinase inhibitor against vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, c-kit receptors, glial cell linederived neurotrophic factor, and FMS-like tyrosine kinase-3 (Flt 3), which were approved for the treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumors. Ongoing clinical trials with bevacizumab, a humanized monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor, will further define the role of angiogenesis inhibitors in advanced intestinal neuroendocrine tumors. Various further novel strategies of targeted therapy and microRNA-regulated pathways in neuroendocrine tumors are under development.

Özet

Nöroendokrin tümörler, tüm malignitelerin %1-2sini oluşturan, oldukça yavaş büyüyen tümörlerdir. Nöroendokrin tümörlerin büyük bir kısmı Dünya Sağlık Örgütü Grup 2 iyi differansiye endokrin karsinomlardır, fakat bazı tümörler agresif seyirli olabilir. En sık görülenler gastroenteropankreatik-nöroendokrin tümörler, daha sonra bronkopulmoner nöroendokrin tümörler ve daha az sıklıkta görülen lokalizasyonlar ise overler, testisler ve hepatobiliyer sistemdir. Kitle etkisi veya malign tümör ile ilişkili semptomlar içeren fonksiyon görmeyen (hormon inaktif) tümörler olabilir veya spesifik klinik sendromlara neden olan otonom olarak spesifik hormon/nöropeptid salgılayan fonksiyon gören tümörler olabilirler. Lokalize nöroendokrin tümörler metastatik olanlardan daha nadirdir, aslında incebarsak nöroendokrin tümörlerin yaklaşık olarak %75inde ve pankreas nöroendokrin tümörlerin %30-85inde tanı anında veya hastalık seyri sırasında karaciğer metastazı mevcuttur. Ana metastatik bölge, primer bölgeden bağımsız olarak sağkalı mın en fazla belirleyicisi olan karaciğerdir. Eğer cerrahi rezeksiyon veya hepatik tümöre girişimsel tedaviler uygulanamıyorsa, veya matastazlar karaciğer ile sınırlı değilse sistemik tedavi tek seçenektir. Hiçbir cerrahi tedavi karaciğere spesifik değildir, fakat tüm metastatik bölgelere etki eder. Homojen hasta gruplarında farklı tedavi modellerini karşılaştıran prospektif çalışmaların olmaması, en iyi tedavi stratejisinin tanımlanmamasına neden olmaktadır. Standart sistemik tedavi seçenekleri somatostatin analogları (octreotide ve lanreotide), interferon-ve kemoterapidir. Somatostatin analogları sadece fonksiyon gören tümörlerle ilişkili semptomların kontrolünde değil fakat tümör büyümesini de kontrol ederler. Etkinliği ile ilgili çelişkili çalışmalar aynı zamanda potansiyel yan etki profili, metastatik nöroendokrin tümörlerin tedavisinde interferon-nın daha yaygın kullanımını sınırlamıştır. yi differansiye nöroendokrin tümörler, düşük mitotik indeks, antiapoptotik protein bcl-2 ve artmış çoklu ilaç direnç ekpresyonu nedeniyle kemoterapiye fazla duyarlılık göstermezler. Geleneksel kemoterapi ajanları, 5-şorourasil veya doksorubisin veya bir ölçüde dakarbazindir. Faz II çalışmalarda, tek ajan veya kombine tedavi olarak, temozolamid, kapesitabin, veya okzaliplatin etkinlik göstermektedir. Kötü differansiye nöroendokrin tümörlü hastalar, primer tümor lokalizasyonundan bağımsız olarak sisplatin ve etoposid kemoterapi rejimine adaydırlar. Peptid reseptör radyonüklid tedavi, iyi performans durumu ve yüksek somatostatin reseptör sintigrafi tutulumu olan aynı zamanda yaygın karaciğer metastazı olmayan hastalar için etkili bir tedavi seçeneği olarak bildirilmektedir. Temel fibroblast büyüme faktörü, vasküler endotelial büyüme faktörü, trombosit derive büyüme faktörü, transforme büyüme faktörü alfa ve beta, insülin benzeri büyüme faktörü 1, epidermal büyüme faktörü, kök hücre faktörü (c-kit) ve bunlara karşılık gelen reseptörlerin nöroendokrin tümörlerde eksprese olduğu gösterilmiştir. Moleküler hedefe yönelik tedavilerle yapılan güncel faz II-III çalışmalar; ileri evre pankreatik nöroendokrin tümör tedavisinde kullanımı onaylanan oral bir mTOR inhibitörü olan everolimus (RAD001) ve vasküler endotelial büyüme faktörü, trombosit derive büyüme faktörü, c-kit reseptörleri, glial hücre dizisinden köken alan nörotropik faktör ve FMS-benzeri tirozin kinaz-3 (Şt-3) inhibitörü olan oral kullanılan sunitinib malate (SU-11248) gibi ajanları belirlemiştir. Vasküler endotelial büyüme faktörüne karşı geliştirilmiş humanize bir monoklonal antikor olan bevacizumab ile devam etmekte olan klinik çalışmalar, ileri evre intestinal nöroendokrin tümörlerde angiogenesis inhibitörlerinin rolünü daha iyi tanımlayacaktır. Nöroendokrin tümörlerde mikroRNA ile regüle yolaklar ve hedefe yönelik tedavilerle ilgili farklı yeni stratejiler geliştirilmektedir.