ACE-2, TMPRSS2 ve Ötesi; COVİD-19 Profilaksisi ve Tedavisi için Umut Vaat Eden Hedefler ve Araçlar

ACE-2, TMPRSS2 and Beyond; Promising Targets and Tools for COVID-19 Prophylaxis and Treatment

Abstract

Başka endikasyonlar için ruhsatlandırılmış birçok ilaç ve aşı araştırmaları, Koronavirüs Hastalığı-19 (COVİD-19) ile savaşta tüm dünyada klinik olarak denenmektedir. COVİD-19’a yol açan ağır akut solunum yolu yetersizliği sendromu, transmembranal proteaz serin 2 (TMPRSS2) tarafından hazırlandıktan sonra, hücrelere giriş için fonksiyonel reseptör olarak anjiyotensin dönüştürücü enzim 2’yi (ACE-2) kullanır. En fazla ACE-2 eksprese edilen hücreler; alveoler tip 2 pnömositlerdir. Gelecekteki tedavilerin potansiyel hedefleri, ekstrasellüler ortam bileşenleri olarak; viral S-glikoprotein, TMPRSS2 ve ACE-2 enzimlerinin inhibisyonu olarak ön plana çıkmaktadır. İleride karşılaşılabilecek benzer pandemiler göz önüne alındığında, enfeksiyonların profilaksisi veya tedavisinde farmakoekonomik kriterler ve etkililik açısından en uygun olarak, ACE-2 ve/veya TMPRSS2 blokajının faydalı olabileceği düşünülmektedir. ACE2 inhibitörlerinin substrat bazlı tasarım ve sentezleri yaklaşık yirmi yıl önce tanımlanmış olmasına rağmen, renin anjiyotensin sistemi aktivasyonu veya inhibisyonunun ve özellikle de ACE-2 ile ilgili şimdiye kadar elde edilen veriler oldukça yetersizdir. Bu tip salgınlara ilişkin öncelik; uygun aşı tasarlanması ve geliştirilmesi olmakla beraber, bu ve benzer virüslerin yüksek mutasyon kapasiteleri sebebiyle, her salgın için yeni aşı geliştirilmesi gerekliliği aşikardır. Gelecekte ortaya çıkması muhtemel pandemiler için, virüsün hedef hücreye girişini sağlayan dikensi çıkıntıların (spike) bağlandığı ACE2 ve TMPRSS2 enzimlerini özgün şekilde bloke eden ve özellikle ekstrasellüler ortamda etki göstererek, virüsün hücre içerisine girişini önleyebilecek de novo ilaçların geliştirilmesi gereklidir.

Özet

Several repurposing drugs and ongoing vaccine researches to combat Coronavirus Disease-19 (COVID-19) are testing clinically, worldwide. COVID-19 caused by severe acute respiratory failure syndrome-CoV-2, uses angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a functional receptor for entry into the cells, followed by its priming by transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2). Most of the ACE-2 expressing cells are alveolar type II pneumocytes. Viral S-glycoprotein, TMPRSS2 and ACE-2 inhibition, as extracellular media components, are potential targets of future therapy. ACE2 and/or TMPRSS2 blockade is thought to be beneficial in the prevention or treating of this infection which will be the most convenient for pharmacoeconomics and effectiveness, regarding similar future pandemics. Despite substrate-based design and synthesis of ACE-2 inhibitor compounds were presented almost two decades ago, data on renin angiotensin system activation or its blockers, especially ACE-2, are limited by now. Priority must be given to design a convenient vaccine soon, but due to the high mutation ability of such viruses mean that new vaccines may need to be developed for each outbreak. So, de novo drugs such as ACE-2 or TMPRSS2 blockers need to be developed which can specifically block spike binding sites of the target cells and prevent virus intrusion, especially at the extracellular media, for future pandemics.