INDOLE DERIVATIVES AS SRC FAMILY KINASE AND GLUTATHIONE S-TRANSFERASE INHIBITORS: EVALUATION OF THEIR SELECTIVITY AND DRUG RESISTANCE PROPERTIES

Glutatyon S-transferaz ve Src Ailesi Kinaz İnhibitörü İndol Türevleri: Seletivite ve İlaç Rezistans Özelliklerinin Değerlendirilmesi

Abstract

The increased activity levels of Glutathione S-transferases (GST) have been correlated with human cancers and the anticancer drug resistance. Similarly, Src family kinases (SFKs), has been reported in many cancers including breast, colon, lung, and skin with relatively high catalytic activity. Therefore, the inhibition of both GSTs and Src may enhance the therapeutic efficacy of chemotherapeutics by increasing the selectivity and resistance of compounds. The recent efforts of our laboratory to design and synthesize novel c-Src inhibitors were accomplished with four indole-3-amine derivatives substituted at N1 and C5 (8c, 8f, 8g, and 8h), with IC50s values of 4.69, 74.79, 75.06, and 84.23 µM, respectively. In this present work, the inhibitory activities against SFKs (Lyn, Hck, Fyn), GSTs and selectivity studies of these compounds were performed. Among the compounds, 8c and 8g are found the best GST inhibitors with IC50s values of 120.1, and 67.33 µM, respectively, and are reported as the Src inhibitors with dual action. The compounds 8f and 8h are also showed reasonable inhibitory levels of GSTs with IC50s of 161.1, and 272.2 µM, However inhibition profiles of compounds are not found suitable for further developments.

Özet

Artan glutation s-transferaz (GST) aktivitesi insanlarda görülen kanserler ve antikanser ilaç direnci ile ilişkilidir. Benzer şeklilde, Src ailesi kinazların (SFK) meme, kolon, akciğer ve deri gibi pek çok kanser türünde yüksek katalitik aktivitesi olduğu rapor edilmiştir. Bu nedenle, GST ve Src'ın her ikisinin inhibisyonu, kemoterapötiklerin seçici ve dayanıklı olmasını sağlayarak terapötik etkinliğini artırabilir. Son yıllarda laboratuvarımızda gerçekleştirilen c-Src inhibitörü bileşiklerin tasarımı ve sentezi çabaları ile IC50 değeri sırayla 4.69, 74.79, 75.06 ve 84.23 µM olan N1 ve C5 sübstitüe indol-3-amin türevi dört bileşik (8c, 8f, 8g ve 8h) başarı ile elde edilmiştir. Bu çalışmada, bu bileşiklerin SFK'lar (Lyn, Hck, Fyn) ve GST enzimlerine karşı inhibitör aktiviteleri tayin edilmeye ve Src ailesi kinazlara olan seçicilikleri saptanmaya çalışılmıştır. Bileşiklerden 8c and 8g GST enzimi için sırayla IC50 değerleri 120.1 ve 67.33 µM olan en etkin inhibitörler ve ayrıca Src inhibitör özelliklerinin olması de ikili inhibitörler olarak rapor edilmişlerdir. Bileşiklerden 8f ve 8h sırayla IC50 değerleri 161.1 ve 272.2 µM ile önemli derecede GST inhibisyonu gösterdiler. Ancak bileşiklerin bu inhibisyon profilleri ile ileri çalışmalar için uygun olmadıkları bulunmuştur.