Romatoid Artritin Kronoterapisinde Diklofenak Çok Birimli Sistemlerin Biyofarmasötik Süreci

Biopharmaceutical Process of Diclofenac Multiparticulate Systems for Chronotherapy of Rheumatoid Arthritis

Sowjanya BATTU,Prasanna Raju YALAVARTHI,Subba REDDY GV,Saradha RADHAKRISHNAN,Ram Mohan Reddy THUMMALURU,Abbulu KONDE

Abstract

Amaç: Diklofenak sınırlı çözünürlük, düşük biyoabsorpsiyon ve gastrik toksisite gösterir. Çalışmanın amacı, yukarıdaki kısıtlamaları ele almak ve RA’nın kronoterapisi için çok birimli bir formülasyon tasarlamaktır. Gereç ve Yöntemler: DC, SSG ve GG ile katı dispersiyonları hazırlandı. Aynı boyutlu (∼400 µm) nonpareil çekirdekler, hemen salım yapan pelletler (DMP-1 ve DMP-2) ve kontrollü salımlı pelletler (DMP-3 ve DMP-4) üretmek için katı dispersiyonlarla kaplandı. Elde edilen kontrollü salım pelletleri, pulsatil salım pelletleri (DMPP) elde etmek için metakrilat polimerleri ile daha da katmanlı hale getirildi. DMPP için çözünürlük, FTIR, DSC, mikrometrik, SEM, etkin madde içeriği, etkin madde salımı, farmakokinetik ve stabilite çalışmaları yapıldı. Bulgular: DC’nin çözünürlüğü, katı dispersiyonlardaki hidrofilik taşıyıcıların varlığına bağlı olarak 164 kat arttı. FTIR spektrumunda ve termogramlarda kimyasal ve fiziksel etkileşimler gözlemlenmedi. Akışkanlaştıran yataklı işlemci, 19.5 dereceden daha az bir akış açısı ve %95.18 ile %98.87 arasında DC içeriği olan yüksek kaliteli, yuvarlak ve düzenli pelletlerin üretimini kolaylaştırdı. Maksimum etkin madde 12 saat sonunda DMPP’den salındı.

Özet

Objectives: Diclofenac exhibits limited solubility, low bioabsorption and gastric toxicity. The objective of the study was to address the abovelimitations and to design a multi-particulate formulation for the chronotherapy of RA.Materials and Methods: Solid dispersions of DC with SSG and GG were prepared. Uniform-sized (∼400 µm) non-pareil seeds were coated withsolid dispersions to produce immediate-release pellets (DMP-1 and DMP-2) and controlled-release pellets (DMP-3 and DMP-4). The resultantcontrolled-release pellets were further layered with methacrylate polymers to obtain pulsatile-release pellets (DMPP). Solubility, FTIR, DSC,micrometrics, SEM, drug content, drug release, pharmacokinetics, and stability studies were performed for DMPP.Results: The solubility of DC was improved by 164-folds due to the presence of hydrophilic carriers in the solid dispersions. No chemical andphysical interactions were noticed in FTIR spectra and also in thermograms. A fluidized bed processor facilitated the production of high-quality,circular, and regular pellets with an angle of repose less than 19.5 degrees and DC content between 95.18% and 98.87%. The maximum drug wasreleased from DMPP at the end of 12 hours. DMP-1 and DMP-2 pellets had 2 hr of drug release and pulsatile, controlled-release pellets had a 6 hrlag phase followed by 12 hr controlled release. Both DMP-1 and DMP-2–immediate showed first-order release followed by Hixson-Crowell kinetics,whereas DMPP pellets followed zero-order release with Higuchi’s kinetics. The maximum concentration of DC in plasma was 400.8 ng/mL at 5 hrfor DMP-2 and 381.1 ng/mL at 14 hr for DMPP-5. The solubility of DC was increased with the application of solid dispersion and in turn increasedthe pharmacokinetics. The pellets were plausibly stable over a period of 90 days.Conclusion: Thus, multi-particulate pulsatile systems of DC were as effective as chronotherapeutics in the treatment of circadian rhythm-basedailments such as RA.