Nöro-rejeneratör Ajan Olarak Seçici Rho Kinaz İnhibitörlerinin Kantitatif Yapı-Etkinlik İlişki Analizi

Quantitative Structure–Activity Relationship Analysis of Selective Rho Kinase Inhibitors as Neuro-regenerator Agents

Abstract

Amaç: Rho (serin/treonin) kinazların nörolojik segmentlerin tedavisinde rolünü anlamak üzere, 2 boyutlu kantitatif yapı-aktivite ilişkisi (QSAR) modeli ile Rho enziminin potansiyel inhibitörlerini bulmak üzere girişimlerde bulunulmuştur. Gereç ve Yöntemler: QSAR çalışmaları, kemometrik tabanlı bir modelin üretilmesi için anilin ve benzilamin analoglarından üre bazlı yapı iskeleleri üzerinde gerçekleştirildi. Modelin üretilmesi ve ayrıca (in silico) absorpsiyon, dağılım, metabolizma, eliminasyon çalışmalarının uygulaması, amaçlanan moleküllerin yenilik ve ilaç benzeri özelliklerinin kesin olarak anlaşılması için çoklu doğrusal regresyon, kısmi en küçük kare ve yapay sinir ağı gibi doğrusal ve doğrusal olmayan analizleri içeren çok değişkenli istatistiksel yaklaşımlar uygulandı. Bulgular: Ligand bazlı analiz ile S=0.38, F=48.41, r=0.95, r²=0.91 ve r²cv=0.86 ile istatistiksel olarak mükemmel bir ilişki gösterdi. Beş aydınlatıcı değişkenin; vezikülle ilişkili zar proteini (VAMP) polarizasyonu YY bileşeni (bütün molekül), VAMP dipol Y bileşeni (bütün molekül), VAMP dipol Z bileşeni (bütün molekül), Kier ChiV6 yol indeksi (bütün molekül) ve atalet momenti 2 büyüklüğü (bütün molekül); bileşiklerin potensleri üzerinde önemli bir etkiye sahip oldukları bulundu. Sonuç: Standart istatistiksel parametrelerin değerleri, bu modelin gücünü ve sağlamlığını ortaya koymakta ve aynı zamanda beş tanımlayıcıya ait değerli bilgiler sağlamaktadır. Elde edilen fizikokimyasal özellikler (elektronik, topolojik ve sterik), Rho kinaza karşı aktivite için gerekli olan önemli yapısal özellikleri göstermektedir. Üre bazlı türevler üzerinde Lipinski’nin beş kuralı uygulandığında bütün bileşikler bu kurala uymuştur. Bu nedenle, bu özellikler, yeni Rho kinaz inhibitörü aktif nörolojik ajanların modellenmesi ve taranmasında etkili bir şekilde kullanılabilecektir.

Özet

Objectives: To understand the role of Rho (serine/threonine) kinases in the treatment of neurological segments, attempts have been made to findpotent inhibitors of Rho enzyme by a 2D quantitative structure–activity relationship (QSAR) model.Materials and Methods: QSAR studies were executed on urea-based scaffolds from aniline and benzylamine analogues, which were aligned forgeneration of a chemometric-based model. Multivariate statistical approaches were applied including linear and nonlinear analysis such as multiplelinear regression, partial least square and artificial neural network for the generation of model, and also an application of (in silico) absorption,distribution, metabolism, excretion studies was performed to ascertain the novelty and drug-like properties of the intended molecules.Results: Ligand based analysis was implemented and showed excellent statistical relevance such as S value=0.38, F value=48.41, r=0.95, r²=0.91,and r²cv=0.86. Five illuminating variables, i.e., vesicle-associated membrane protein (VAMP) polarization YY component (whole molecule), VAMPdipole Y component (whole molecule), VAMP dipole Z component (whole molecule), Kier ChiV6 path index (whole molecule), and moment of inertia2 size (whole molecule), were found and they have a profound influence on the potency of the compounds.Conclusion: The values of standard statistical parameters reveal the predictive power and robustness of this model and also provide valuableinsight into the significance of five descriptors. The acquired physicochemical properties (electronic, topological, and steric) show the importantstructural features required for activity against Rho kinase. After performing Lipinski’s rule of five on urea-based derivatives no molecule wasviolating the rule. Therefore, these features can be effectively employed for the modeling and screening of active neurological agents as novel Rhokinase inhibitors.