Kronik Lenfositik Löseminin Moleküler Yönetimi: Kemoterapiden Bağımsız Bir Yaklaşıma Doğru

Molecular Management of Chronic Lymphocytic Leukemia: Towards a Chemotherapy-Free Approach

Abstract

B-cell receptor (BCR) signaling is implicated as a pivotal pathway in tumorigenesis in B-cell malignancies. The inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (BTK) and phosphatidylinositide 3-kinase-delta (PI3K), modulating BCR signaling, have included into the clinical studies and demonstrated high response rates in B-cell lymphoproliferative diseases such as chronic lymphocytic leukemia (CLL). The imbalance between proliferation and apoptosis is the novel target in the treatment of CLL. The newly developed targeted molecular agents such as idelalisib (CAL-101 or GS-1101), ibrutinib (PCI-32765), BCL-2 inhibitors (ABT-263 (navitoclax) and ABT-199 (venetoclax)), chimeric antigen receptors (CART19 cells), novel monoclonal antibodies, and immunomodulatory drugs try to balance between survival and programmed cell death in the pathobiology of the disease. The ongoing clinical trials focusing on the combinations of kinase inhibitors with monoclonal antibodies and other pro-apoptotic agents may lead to the chemotherapy-free protocols for the indolent incurable long disease course of B-CLL. With the greater clinical experience following more widespread use of novel molecules, the optimal combination therapies in the treatment-naive and relapsed/refractory patients will be determined, resulting in more individualized therapeutic strategies for patients with CLL

Özet

B hücre reseptör (BHR) sinyalleri, B hücreli malignansilerdeki tümör gelişiminde kavşak yolak görevi görürler. BHR sinyallerini ayarlayan Bruton tirozin kinaz (BTK) inhibitörleri ve fosfatidilinositol 3-kinaz-delta (PI3K) bir çok klinik çalışmada yer almış ve kronik lenfositik lösemi (KLL) gibi B hücreli lenfoproliferatif hastalıklarda yüksek yanıt oranları göstermişlerdir. KLL tedavisindeki yeni hedef proliferasyon ve apoptoz arasındaki dengedir. Yeni geliştirilen hedefe yönelik ajanlardan idelalisib (CAL-101 veya GS-1101), ibrutinib (PCI-32765), BCL2 inhibitörleri (ABT-263 (navitoclax) ve ABT-199 (venetoclax)), kimerik antijen reseptörleri (CART19 hücreleri), yeni monoklonal antikorlar ve immünmodülatör ilaçlar, hastalığın patobiyolojisindeki programlanmış hücre ölümü ve sağkalımı arasındaki dengeyi sağlamaya çalışmaktadırlar. Kinaz inhibitörleriyle monoklonal antikor kombinasyonları ve diğer pro-apoptotik ajanlara odaklanmış halen süren kinik çalışmalar sayesinde B-KLL'nin uzun ve indolen hastalık seyrine yönelik kemoterapiden bağımsız tedavi protokolleri ortaya çıkabilir. Yeni moleküllerin yaygın kullanımı sonucu ortaya çıkacak büyük klinik tecrübe ile hiç tedavi verilmemiş ve relaps/refrakter hastalara yönelik optimal kombinasyon tedavileri belirlenebilecek, böylece KLL hastalarında daha bireyselleştirilmiş tedavi stratejileri ortaya konabilecektir