AI Summary & Key Takeaways
AI InsightThese findings support 2-APB as a dose-dependent adjunctive therapeutic candidate.
📌 3 Key Takeaways
Abstract
Cisplatin is a platinum-based chemotherapeutic widely used for solid tumors; however, its clinical utility is limited by dose-dependent hepatotoxicity and nephrotoxicity driven by oxidative stress and disrupted intracellular Ca²⁺ homeostasis. 2-Aminoethoxydiphenyl borate (2-APB), a boron-containing IP₃ receptor antagonist, may exert cytoprotective effects via modulation of calcium signaling. This study investigated the prophylactic potential of 2-APB against cisplatin-induced hepatorenal toxicity in rats using biochemical and histopathological endpoints. Forty male Sprague-Dawley rats were randomized into five groups (n=8). Hepatorenal injury was induced by weekly intraperitoneal cisplatin (3 mg/kg) for five weeks. 2-APB (2, 4, or 8 mg/kg, i.p.) was administered concomitantly. Serum TNF-α and LDH levels, oxidative stress markers (MDA, GSH), and histopathological alterations (H&E scoring; Masson’s trichrome for fibrosis) were evaluated. Cisplatin significantly increased TNF-α and LDH levels and caused marked tubular necrosis in the kidney and hepatocellular degeneration. Treatment with 2-APB at 2 and 4 mg/kg significantly attenuated biochemical alterations and improved histopathological injury scores. In contrast, 8 mg/kg provided limited protection. Although cisplatin elevated GSH levels, 2-APB reduced this compensatory increase, suggesting mitigation of oxidative stress–related adaptive responses. Moderate doses of 2-APB (2–4 mg/kg) effectively protect against cisplatin-induced hepatorenal toxicity, whereas loss of efficacy at 8 mg/kg indicates a biphasic dose-response, potentially due to excessive Ca²⁺ signaling disruption. These findings support 2-APB as a dose-dependent adjunctive therapeutic candidate.
Özet
Sisplatin, solid tümörlerin tedavisinde yaygın olarak kullanılan platin bazlı bir kemoterapötiktir; ancak klinik kullanımı, oksidatif stres ve hücre içi Ca²⁺ homeostazındaki bozulma ile ilişkili doz bağımlı hepatotoksisite ve nefrotoksisite nedeniyle sınırlanmaktadır. Bor içeren bir IP₃ reseptör antagonisti olan 2-Aminoetoksidifenil borat (2-APB), kalsiyum sinyalizasyonunun modülasyonu yoluyla sitoprotektif etki gösterebilir. Bu çalışmada, 2-APB’nin sisplatin kaynaklı hepatorenal toksisiteye karşı profilaktik etkisi biyokimyasal ve histopatolojik parametreler kullanılarak sıçan modelinde araştırıldı. Kırk erkek Sprague-Dawley sıçan beş gruba randomize edildi (n=8). Hepatorenal hasar, beş hafta boyunca haftalık intraperitoneal sisplatin (3 mg/kg) uygulanarak oluşturuldu. 2-APB (2, 4 veya 8 mg/kg, i.p.) eş zamanlı olarak verildi. Serum TNF-α ve LDH düzeyleri, oksidatif stres belirteçleri (MDA, GSH) ve histopatolojik değişiklikler (H&E yarı kantitatif skorlaması; fibrozis için Masson trikrom boyaması) değerlendirildi. Sisplatin uygulaması TNF-α ve LDH düzeylerini anlamlı şekilde artırdı; böbrekte belirgin tübüler nekroz ve karaciğerde hepatoselüler dejenerasyon oluşturdu. 2-APB’nin 2 ve 4 mg/kg dozları biyokimyasal değişiklikleri anlamlı düzeyde azalttı ve histopatolojik hasar skorlarını iyileştirdi. Buna karşın 8 mg/kg dozunda koruyucu etki sınırlı kaldı. Sisplatin GSH düzeylerini artırırken, 2-APB bu kompansatuvar artışı azaltarak oksidatif stresle ilişkili adaptif yanıtın hafifletildiğini düşündürdü. Sonuç olarak, 2-APB’nin 2–4 mg/kg dozları sisplatin kaynaklı hepatorenal toksisiteye karşı etkilidir; 8 mg/kg’da etkinliğin azalması bifazik doz-yanıt ilişkisine işaret etmektedir. Bulgular, 2-APB’nin doz bağımlı bir adjuvan terapötik aday olabileceğini göstermektedir.