Genetic variants of TLR4 and TLR4 signal pathway and its association with insulin resistance and diabetes risk

TLR4 ve TLR4 sinyal yolağındaki genetik varyantların insülin direnci ve diyabet riski ile ilişkisi

Özet

Tip 2 diyabet, uzun süreli insülin direnci ve β hücre yetmezliği ile karakterizebir hastalık olup kalp, damarlar, karaciğer, böbrek ve göz gibi birçok organıetkileyerek önemli oranlarda mortalite ve morbiditeyle sonuçlanır. İnsülin direnci tip 2 diyabetin birincil karakteristik özelliğidir. Pankreasta üretilen normal miktarda insülin, yağ, kas ve karaciğer hücrelerinde gerekli veya yeterli tepkiyi oluşturamadığında insülin direnci gelişir. Toll-like reseptörler (TLR),birçok patojene karşı doğal immün cevabın oluşmasını sağlayan transmembran protein ailesidir. İnflamasyon, Toll-like reseptör (TLR) ailesinin, özellikle TLR4’ün aktivasyonu yolu ile insülin hassasiyetini bozar. TLR4’ün LPS ileaktive olması NF-κB aktivasyonuna ve dolayısıyla TNF-α , IL-1, IL-6, iNOSve MCP-1 gibi inflamatuar düzenleyici genlerin ekspresyonuna neden olur.Pro-inflamatuar yolağın aktivasyonu da insülin direncine ve tip 2 diyabeteneden olur. TLR4 genindeki rs4986790 ve rs4986791 genetik varyantlarının tip 2 diyabet riski ile ilişkili olduğu ayrıca MyD88 (rs1319438, rs199396),IRAK1 (rs1059703, rs3027898, rs7061789), IRAK4 (rs1461567, rs4251513,rs1141168), TIRAP (rs8177374, rs8177400) ve TRAF6 (rs331455, rs331457)gibi TLR4 sinyal yolağı üyelerin genetik varyantlarının tip 2 diyabette insülindirenci için aday olduğu belirlenmiştir.

Abstract

Type 2 diabetes is characterized by long-term insulin resistance and β-cell failure, and affects many organs such as heart and blood vessels, liver, kidney and the eye thus results in significant mortality and morbidity rates. Insulin resistance is a primary characteristic of type 2 diabetes. Normal amounts of insulin produced by the pancreas can not create the necessary or sufficient response in fat, muscle and liver cells for that reason insulin resistance develop. Toll-like receptors (TLRs), a family of transmembrane proteins, develop innate immune response against many pathogens. Inflammation impairs in- sulin sensitivity by way of TLR family, especially TLR4 activation. TLR4 signal is activated by LPS and that causes the NF-κB activation and expression of inflammatory regulatory genes such as TNF-α, IL-1, IL-6, iNOS, and MCP- 1. Activation of pro-inflammatory pathway causes insulin resistance and type 2 diabetes. The rs4986790 and rs4986791 genetic variants of TLR4 gene are associated with increased risk of type 2 diabetes, and genetic variants of TLR4 signaling pathway members, MyD88 (rs1319438, rs199396), IRAK1 (rs1059703, rs3027898, rs7061789), IRAK4 (rs1461567, rs4251513, rs1141168), TIRAP (rs8177374, rs8177400) ve TRAF6 (rs331455, rs331457), determined to be candidate variants for insulin resistance in type 2 diabetes.