Evaluation of Protective Effects of Folinic Acid and Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist and Antagonist Against Methotrexate Toxicity in Rats

Folinik Asit, GnRH Agonist veya Antagonist Tedavilerinin Sıçanlarda Metotreksat Toksisitesi Üzerine Koruyucu Etkilerinin Değerlendirilmesi

Tolga ATAKUL,Gökalp ÖNER,Özgür Deniz TURAN,Serkan YAŞAR ÇELİK,Mustafa YILMAZ,Hasan YÜKSEL,Buket DEMİRCİ

Özet

Objective: A single dose of the folic acid antagonist methotrexate (MTX) is commonly used in ectopic pregnancy. However, the safety of MTX therapy on the ovarian reserve is still controversial. This study aimed to evaluate the use of folinic acid, a gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist, and a GnRH agonist on single-dose MTX-induced rat ovarian toxicity. Methods: A total of 40 Wistar albino rats were randomly divided into five equal groups. Then, all rats were administered MTX intramuscularly. While only physiological saline solution was administered to the control group, only MTX was administered to the MTX group. After 24 h of MTX administration, the MTX + leucovorin group received leucovorin. The MTX + GnRHa group received triptorelin acetate and MTX simultaneously. The MTX + GnRHant group received cetrorelix acetate with MTX. Results: The anti-mullerian hormone (AMH) level was similar in the control, MTX, MTX + GnRHa, MTX + GnRHant, and MTX + folinic acid groups. The number of primordial follicles was lower in the MTX group than in the control group (p=0.004), whereas this number in the other groups was similar to that in the control group. AMH levels in the MTX + folinic acid (p=0.001) and MTX + GnRHa (p=0.002) groups were higher than those in the MTX group. The number of primordial, primary, secondary and tertiary follicles was significantly higher in the MTX + folinic acid, MTX + GnRHa, and MTX + GnRHant groups than that in the MTX group. Conclusions: To the best of our knowledge, this is the first experimental study that can be benefited to minimize the damaging impacts of single- dose MTX administration on ovarian reserve and AMH levels. Although the negative impact of single-dose MTX on ovarian reserve is known, our results show that this effect can be minimized by the concurrent administration of GnRHa, GnRHant, or folinic acid. The findings of the present study need to be confirmed with more extensive laboratory studies as well as with randomized controlled clinical studies Keywords: Methotrexate, ovarian reserve, anti-mullerian hormone, gonadotropin-releasing hormone, folinic acid

Abstract

Amaç: Ektopik gebeliğin tedavisinde sıklıkla tek bir doz folik asit antagonisti olan metotreksat (MTX) kullanılır. Bununla birlikte, over rezervi üzerinde MTX tedavisinin güvenliği tartışmalıdır. Bu çalışmanın amacı, tek doz MTX kaynaklı sıçan over toksisitesi üzerinde folinik asit, gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) agonisti ve GnRH antagonisti etkilerini değerlendirmektir. Gereç ve Yöntem: Toplam 40 Wistar albino sıçan, rastgele beş eşit gruba ayrıldı. Kontrol grubu dışındaki tüm hayvanlara kas içine MTX enjeksiyonu uygulandı. Kontrol grubuna sadece fizyolojik salin çözeltisi verilirken, MTX grubuna MTX dışında bir tedavi uygulanmadı. MTX + lökovorin grubuna MTX uygulamasının ardından, 24 saat sonra lökovorin tedavisi uygulandı. MTX + GnRHa grubuna MTX ile eşzamanlı olarak triptorelin asetat ve MTX tedavisi uygulandı. MTX + GnRHant grubuna MTX ile setrorelix asetat tedavisi verildi. Bulgular: Anti-müllerian hormon (AMH) düzeyi açısından kontrol grubu ile MTX, MTX + GnRHa, MTX + GnRHant ve MTX + folinik asit grupları benzer bulundu. Primordiyal folikül sayısı açısından ise sadece MTX grubunun folikül sayısının kontrol grubuna göre daha düşük olduğu (p=0,004), diğer grupların ise kontrol grubu ile benzer olduğu bulundu. MTX + folinik asit (p=0,001) ve MTX + GnRHa’nın (p=0,002) AMH düzeyinin sadece MTX ile tedavi edilen gruba göre daha yüksek olduğu bulundu. Primordiyal, primer, sekonder ve tersiyer folikül sayıları MTX’in yanına folinik asit veya GnRHa veya GnRHant ilave edilen gruplarda, sadece MTX ile tedavi edilen gruba göre anlamlı ölçüde daha yüksekti. Sonuç: Bildiğimiz kadarıyla, bu çalışma, tek doz MTX uygulamasının over rezervi ve AMH seviyeleri üzerindeki zararlı etkilerini azaltmak için kullanılabilecek ilk deneysel araştırmadır. Tek doz MTX uygulamasının yumurtalık rezervi üzerindeki olumsuz etkisi bilinmesine rağmen, bu çalışmanın sonuçları bu etkinin eşzamanlı GnRHa, GnRHant veya folinik asit uygulamasıyla azaltılabileceğini göstermektedir. Bu sonuçları doğrulamak için, daha kapsamlı laboratuvar çalışmalarına ve randomize kontrollü klinik araştırmalara ihtiyaç vardır.