Olanzapin ve Klozapinin Farelerde Depresyon ve Anksiyete Üzerine Etkileri: Beyin Nörotrofik Faktörlerin Ekspresyon Seviyesindeki Değişiklikler

Effects of Olanzapine and Clozapine on Depression and Anxiety in Mice: Alterations in Brain Neurotrophic Factor Expression Levels

Özet

Amaç: Şizofreni toplumun %1’inde görülen ciddi bir nörogelişimsel hastalıktır. Klasik antipsikotik ilaçlar şizofreninin özellikle pozitif semptomları üzerine etkilidirler ve ekstrapiramidal semptomlar gibi birçok yan etki gösterirler. Yeni jenerasyon antipsikotikler daha az yan etki gösterirler ve ayrıca duygudurum ve bellek bozukluğu gibi şizofreninin negatif semptomları üzerine etkilidirler. Olanzapin ve klozapin klinikte sıklıkla kullanılan yeni nesil atipik antipsikotik ilaçlardır. Yöntemler: Olanzapin ve klozapinin sıçanlarda depresyon ve anksiyete üzerine etkileri zorunlu yüzme testi (ZYT) ve yükseltilmiş artı labirent testinde (YALT) araştırılmıştır. Şizofreninin patofizyolojisinde nörotrofik faktörlerin rolü üzerine ilgi arttığından, bu ilaçların fare hipokampusunda beyin nörotrofik faktörlerin (BDNF, CREB, NGF, sinapsin ve FGF2) ekspresyon seviyeleri üzerindeki etkileri de araştırılmıştır. Farelere kronik olarak intraperitoneal olanzapin (1 ve 2 mg/kg) veya klozapin (1,25 ve 2,5 mg/kg) 10 gün boyunca ve 11. günde ZYT ve YALT’den sırasıyla 60 ve 30 dakika önce uygulanmıştır. Bulgular: ZYT’de olanzapin (1 ve 2 mg/kg; p>0,05) hareketsizlik zamanı üzerine anlamlı etki göstermezken, klozapin (2,5 mg/kg; p<0,05) hareketsizlik zamanını anlamlı olarak azaltmıştır. YALT’de olanzapin (2 mg/kg; p<0,01) ve klozapin (1,25 ve 2,5 mg/kg; sırasıyla p<0,01 ve p<0,05) hem % açık alanda harcanan zamanı hem de % açık alana giriş sayısını anlamlı olarak artırmıştır. Klozapin sıçan hipokampüsünde BDNF, CREB, NGF, sinapsin ve FGF2 ekspresyonunu artırmıştır. Olanzapin ise NGF, sinapsin ve FGF2 ekspresyon seviyelerini anlamlı olarak artırırken, BDNF ve CREB ekspresyonunu azaltmıştır. Sonuç: Klozapin, olanzapin ile karşılaştırıldığında, daha fazla nörotrofik faktör artışına neden olduğundan, şizofreni ve psikozda görülebilecek negatif semptomlar üzerine daha etkili olabileceği düşünülmüştür.

Abstract

Objective: Schizophrenia, is an important brain neurodevelopmental disorder observed in 1% of the global population. Classical antipsychotics cause extrapyramidal side effects and are less effective on the negative symptoms of schizophrenia. New-generation atypical antipsychotics have been developed as alternatives to typical antipsychotics for more effective on negative symptoms of schizophrenia such as mood and memory disorders or safer therapy. Olanzapine and clozapine are new atypical antipsychotics that are frequently used in clinics. Methods: Effects of olanzapine and clozapine on depression and anxiety in the forced swimming (FST) and elevated plus maze (EPM) test were examined in mice. Since there is a growing interest in the role of neutrophins in the pathophysiology of schizophrenia, the effects drugs on the expression levels of brain neurotrophic factors (BDNF, CREB, NGF, synapsin and FGF2) in the hippocampus of mice were also investigated. Mice were treated chronically and intraperitoneally with olanzapine (1and 2 mg/kg,) or clozapine (1.25 and 2.5 mg/kg) for 10 days and 60 and 30 minutes respectively before FST and EPM tests on the 11th day. Results: In the FST test, clozapine (2.5 mg/kg; p 0.05) had no significant effect on this parameter. In the EPM test, olanzapin (2 mg/kg; p<0.01) and clozapine (1.25 ve 2.5 mg/kg; p<0.01 and p<0.05 respectively) significantly increased both % time spent in open arms (p<0.001) and % open arm entries (p<0.01). Clozapine up-regulated the expression of BDNF, CREB, NGF synapsin and FGF2 in the mice hippocampus. Olanzapine up-regulated the expression of NGF, synapsin and FGF2 but it down-regulated the expression of BDNF and CREB. Conclusion: Clozapine seems to possess superior effects compared to olanzapine on negative semptoms of schizophrenia since it up-regulates more neurotrphic factors than olanzapine in the brain.